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    骨髓增生異常綜合征是一組起源于造血干/祖細(xì)胞的獲得性克隆性疾病，是長(zhǎng)期積累的多重突變作用于造血干/祖細(xì)胞，造成骨髓中分化異常的髓系細(xì)胞克隆性擴(kuò)增所致。

    骨髓增生異常綜合征在細(xì)胞遺傳學(xué)（染色體改變）、表觀遺傳學(xué)（DNA甲基化）上均表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。骨髓增生異常綜合征的染色體異常檢出率為60%——75%,已發(fā)現(xiàn)的骨髓增生異常綜合征染色體異常種類超過200種。

    由于人種和地域的差異，中國(guó)與西方國(guó)家骨髓增生異常綜合征患者具有不同的遺傳學(xué)特征，我國(guó)最常見的染色體異常發(fā)生頻率依次為+8（31%）、-7/7q-（13%）、-20/20q-（12%）、5q-（9%）、復(fù)雜異常（5%）、i（17q）（5%）、-Y（4%）；而西方國(guó)家最常見的染色體異常為5q-（36%）、-7/7q-（217.）、+8（16%）、-20/20q-（7%）。

    由于受累的造血干/祖細(xì)胞的種類、分化階段不同，骨髓增生異常綜合征在臨床上也表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。由于臨床和遺傳學(xué)的高度異質(zhì)性，骨髓增生異常綜合征的分子機(jī)制很難確定，因而尚無(wú)治療骨髓增生異常綜合征的靶蛋白藥物出現(xiàn)。

    骨髓增生異常綜合征臨床大都以骨髓無(wú)效造急性白血病轉(zhuǎn)化為特征。骨髓增生異常綜合征在各年齡組均有發(fā)病，老年人較多見，歐美國(guó)家文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率為6.5/10萬(wàn)，大于70歲者發(fā)病率高達(dá)（20——35）/10萬(wàn)，已超過白血病的發(fā)病率，成為嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。

    我國(guó)鮮見骨髓增生異常綜合征確切發(fā)病率的相關(guān)統(tǒng)計(jì)，但上海、北京血液病門診的骨髓增生異常綜合征患者較國(guó)外年輕。造血干細(xì)胞移植是目前唯一可以治愈骨髓增生異常綜合征的手段，但受年齡限制；美國(guó)FDA近年來(lái)批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合征的DNA甲基化抑制劑阿扎胞苷、地西他濱成為治療骨髓增生異常綜合征的希望，但2012年美國(guó)血液病學(xué)會(huì)年會(huì)資料顯示，這兩種藥物治療的總反應(yīng)率為18%——52%,總生存10.0——24.4個(gè)月；并未使骨髓增生異常綜合征的預(yù)后出現(xiàn)根本性的改變。探索骨髓增生異常綜合征的治療方法、特別是適合我國(guó)國(guó)情的治療方法是迫在眉睫的任務(wù)。

    1  以砷劑青黃散為主治療骨髓增生異常綜合征的臨床探索

    目前，我們探索以砷劑青黃散為主治療骨髓增生異常綜合征已取得了肯定的臨床療效。骨髓增生異常綜合征中醫(yī)病名為“髓毒勞”,“髓”表示病位在骨髓，“勞”表示以氣血陰陽(yáng)虛損為外在表現(xiàn)，“毒”表示瘀毒。

    因此髓毒勞屬邪實(shí)正虛之證，以邪實(shí)為本，以氣血陰陽(yáng)虛損為外在表現(xiàn)，具有虛實(shí)夾雜、以實(shí)為主的特點(diǎn)。瘀毒為邪實(shí)，故以青黃散解毒祛瘀獲效。

    我們已在2006年（31例）、2008年（55例）、2011（124例），2012年[30例伴有原始細(xì)胞增高的骨髓增生異常綜合征（骨髓增生異常綜合征-RAEB）長(zhǎng)期生存]連續(xù)報(bào)道青黃散+健脾補(bǔ)腎湯藥為主綜合治療骨髓增生異常綜合征的結(jié)果。

    青黃散+健脾補(bǔ)腎湯藥為主綜合治療骨髓增生異常綜合征具有確切的臨床療效，總有效率為79.5%——82.3%,緩解率為24.31——26.5%;60%——70%的患者外周血三系恢復(fù)正常，對(duì)各型骨髓增生異常綜合征均有效，但療效與FAB分型、國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）危險(xiǎn)度及染色體異常有明顯相關(guān)性。

    總體療效優(yōu)于現(xiàn)有的西醫(yī)西藥療法。治療過程中未出現(xiàn)阿扎胞苷、地西他濱治療過程中常見的骨髓抑制、出血、感染等并發(fā)癥，患者生活質(zhì)量明顯提高，生存期明顯延長(zhǎng)；而且患者花費(fèi)極低（不到西醫(yī)西藥治療的1/10）。

    我們2011年總結(jié)的124例骨髓增生異常綜合征患者中，有效90例，有效率72.58%.根據(jù)FAB分型，RA型91例，有效73例，有效率80.22%;RAEB型33例，有效17例，有效率51.52%,RA型療效優(yōu)于RAEB型（P=0.002）。

    按IPSS評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，低危組和中危Ⅰ組療效優(yōu)于中危Ⅱ組和高危組（P=0.001）。染色體正常者78例，有效61例（79.49%）；染色體異常者46例，有效28例（60.87%），染色體正常者療效優(yōu)于染色體異常者（P<0.05）；其中三體8患者26例，有效19例，有效率73.08%,與染色體正常。組療效相當(dāng)。

    以上臨床研究說明青黃散+健脾補(bǔ)腎湯藥為主綜合治療骨髓增生異常綜合征具有確切的臨床療效。我們還觀察了青黃散為主治療骨髓增生異常綜合征-RAEB遠(yuǎn)期療效，結(jié)果表明青黃散+健脾補(bǔ)腎湯藥為主綜合治療高危骨髓增生異常綜合征亦具有確切的臨床療效。

    2012年我們總結(jié)了以青黃散為主治療骨髓增生異常綜合征-RAEB 30例，完全緩解1例，骨髓完全緩解5例，骨髓完全緩解合并血液學(xué)進(jìn)步8例，血液學(xué)進(jìn)步3例，穩(wěn)定9例，進(jìn)展4例，總有效率56.67%（17/30）。

    4例進(jìn)展患者中3例中性粒細(xì)胞減少明顯，1例血小板減少明顯，但無(wú)明顯感染、出血等臨床癥狀。治療后患者骨髓增生異常綜合征危險(xiǎn)度等級(jí)明顯降低，其中中危Ⅱ的患者由治療前的17例（56.7%）下降為13例（43.3%），高危者由4例（13.3%）下降為0例；低危、中危Ⅰ患者比例有所提高，低危的患者由0例上升為6例（20.0%），中危Ⅰ的患者由9例（30.0%）上升為11例（36.7%），經(jīng)秩和檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。

    生存時(shí)間：至觀察結(jié)束時(shí)最長(zhǎng)觀察時(shí)間107個(gè)月，所有患者均生存，已生存時(shí)間為6——107個(gè)月，平均（28.53±20.43）個(gè)月。9例中危Ⅰ患者中，已生存時(shí)間為11——57個(gè)月，平均（26.11±14.98）個(gè)月；17例中危Ⅱ患者中，已生存時(shí)間為9——107個(gè)月，平均（29.47±24.02）個(gè)月；4例高?；颊咧?，已生存時(shí)間為6——47個(gè)月，平均（30.00±18.28）個(gè)月。

    2  療效機(jī)制研究

    2.1 去甲基化

    療效機(jī)制研究首次闡明含砷中藥治療骨髓增生異常綜合征的主要機(jī)制是去甲基化。我們?cè)谇帱S散+健脾補(bǔ)腎湯藥為主綜合治療骨髓增生異常綜合征取得臨床療效的基礎(chǔ)上，深入研究了含砷中藥治療骨髓增生異常綜合征的療效機(jī)制。

    采用美國(guó)Affymetrix的GeneChip Human Promoter 1.0 Array基因芯片檢測(cè)了骨髓增生異常綜合征患者治療前后的全基因甲基化狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：未檢出染色體核型異常的骨髓增生異常綜合征患者發(fā)生甲基化的基因數(shù)量最多，三體8異常核型次之，其他異常核型患者發(fā)生甲基化的基因數(shù)量最少。

    骨髓增生異常綜合征患者與健康對(duì)照相比：基于G0數(shù)據(jù)庫(kù)，采用G0-**ysis方法并經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩者差異甲基化基因達(dá)1063個(gè)，這些基因共參與156類不同的基因功能，包括**應(yīng)答、依賴于DNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA修復(fù)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、細(xì)胞黏附等；骨髓增生異常綜合征患者治療后與健康對(duì)照相比，兩者差異甲基化基因已由1063個(gè)明顯減少至75個(gè)，而其參與的基因功能由156類明顯減少為18類；其中涉及骨髓增生異常綜合征發(fā)病機(jī)制的基因甲基化已大部分去甲基化。但治療后骨髓增生異常綜合征患者的染色體無(wú)明顯改變。

    上述研究成果表明骨髓增生異常綜合征患者存在基因的高甲基化狀態(tài)，青黃散治療后骨髓增生異常綜合征患者染色體無(wú)明顯改變，但DNA甲基化程度明顯減低，說明青黃散治療骨髓增生異常綜合征主要表現(xiàn)為去甲基化作用。研究共篩選出治療前呈現(xiàn)高甲基化而治療后去甲基化的13個(gè)基因。

    此13個(gè)基因中，WNT8B、DCC、DACT1主要影響多細(xì)胞生命發(fā)育生物學(xué)途徑，E2F3、NC0A4、HDAC1、PIAS3、ATF3、ZBTB33、LHX9主要影響轉(zhuǎn)錄調(diào)控生物學(xué)途徑，F(xiàn)ASLG、TRAF3主要影響細(xì)胞凋亡生物學(xué)途徑，PIK3R2主要影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)生物學(xué)途徑。

    以上結(jié)果表明：含砷中藥治療不能改變骨髓增生異常綜合征患者已有的染色體異常，但異常增高的甲基化顯著減低，含砷中藥治療的主要作用機(jī)制是去甲基化。治療后去甲基化的基因主要包括多細(xì)胞生命發(fā)育生物學(xué)途徑、轉(zhuǎn)錄調(diào)控生物學(xué)途徑、細(xì)胞凋亡生物學(xué)途徑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)生物學(xué)途徑。

    2.2  血坤濃度測(cè)定

    健康人全血砷水平<5.0μg/L.我們常規(guī)治療骨髓增生異常綜合征的青黃散劑量為青黛240mg、雄黃160mg/d.在此劑量下所有用藥患者未出現(xiàn)心、肝、腎不良反應(yīng)。我們測(cè)定了用藥2——36個(gè)月骨髓增生異常綜合征患者的血砷濃度。

    治療組的全血砷質(zhì)量濃度為（17.10±10.37）μg/L,未經(jīng)治療的骨髓增生異常綜合征患者的全血砷質(zhì)量濃度為（4.68土6.87） μg /L,健康對(duì)照組的全血砷質(zhì)量濃度為（1.53±2.52）| μg /L.

    方差分析顯示治療組與未治療組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療組與健康對(duì)照組差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療組的血砷濃度明顯高于未治療組和健康對(duì)照組，說明雄黃——硫化砷在消化道中可以被少量吸收。

    研究還發(fā)現(xiàn)全血砷濃度及臨床療效之間有明顯相關(guān)性。治療有效患者的全血砷質(zhì)量濃度為（19.39±10.36）叫/L,明顯高于治療無(wú)效的患者（8.92±5.16）叫/L.治療有效患者全血砷濃度的95%可信區(qū)間為（15.12——23.67）μg /L.

    該研究中治療組患者服藥至少為2個(gè)月，最長(zhǎng)36個(gè)月，取血樣本的時(shí)間距末次服藥時(shí)間10?12h,所測(cè)患者的血砷濃度為谷濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服青黃散治療骨髓增生異常綜合征，血砷濃度與患者的性別、年齡、WHO分型以及持續(xù)服藥時(shí)間無(wú)相關(guān)性（均P>0.05）。

    患者服用同樣劑量的青黃散而全血砷濃度不同，也說明砷劑的胃腸吸收存在明顯的個(gè)體差異性。治療骨髓增生異常綜合征的有效血砷質(zhì)量濃度為（19.39±10.36）閧/L,明顯低于砷劑治療急性早幼粒細(xì)胞白血病所需的血砷質(zhì)量濃度（61.7土22.7）μg /L.

    3 展望

    雖然我們已證實(shí)含砷中藥治療不能改變骨髓增生異常綜合征患者已有的染色體異常，含砷中藥治療骨髓增生異常綜合征的主要作用機(jī)制是去甲基化。但含砷中藥的去甲基化機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

    有關(guān)研究表明，人體吸收砷劑后先還原為三價(jià)砷（1Asm），iAsHI在三價(jià)砷甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體形成五價(jià)一甲基***（MMAV）。

    MMAV在谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶0-1（GST0-1）的作用下被還原成三價(jià)一甲基***（MMAV），進(jìn)而在三價(jià)砷甲基轉(zhuǎn)移酶催化作用下發(fā)生再次氧化甲基化生成五價(jià)二甲基***（DMAV）和三價(jià)二甲基***（DMAV）等從尿中排泄出去。

    由此可見，砷劑在體內(nèi)的解毒代謝過程需兩步甲基化，一分子砷劑消耗兩分子S-腺苷甲硫氨酸甲基供體。因此，砷劑解毒代謝過程中競(jìng)爭(zhēng)甲基，從而使骨髓增生異常綜合征過度甲基化基因去甲基化而發(fā)揮治療作用。砷劑去甲基化機(jī)制極可能是競(jìng)爭(zhēng)甲基而表現(xiàn)去甲基化作用。目前我們正進(jìn)行相關(guān)研究。

    由于患者服用同樣劑量的青黃散而全血砷濃度不同，說明砷劑的胃腸吸收存在明顯的個(gè)體差異性。因此應(yīng)開展個(gè)體化血砷濃度檢測(cè)和療效關(guān)系的研究，減少因胃腸吸收少而致血砷濃度不能達(dá)到有效濃度的患者，提高療效，造福骨髓增生異常綜合征患者。

    我們已篩選出含砷中藥治療前骨髓增生異常綜合征患者呈現(xiàn)高甲基化而治療后去甲基化的13個(gè)基因。研究這些基因的甲基化成因，提出預(yù)防、干預(yù)措施，從根源上減低和預(yù)防骨髓增生異常綜合征的發(fā)生是我們的長(zhǎng)遠(yuǎn)任務(wù)，讓我們?yōu)楣撬柙錾惓＞C合征的治療一起努力。