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    循證醫(yī)學(xué)發(fā)展的目的是使高質(zhì)量的研究成果轉(zhuǎn)化為臨床獲益。近年來，血脂領(lǐng)域不僅產(chǎn)生了豐碩的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)及臨床研究成果，在此基礎(chǔ)上制定的指南也已為成千上萬的患者帶來了益處。然而，在循證證據(jù)和指南的不斷發(fā)展過程中，隨之而來的思考甚至困惑從未停止過。在血脂領(lǐng)域同樣如此，盡管多年來動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）發(fā)病機(jī)制的膽固醇學(xué)說已深入人心，降低血中膽固醇水平特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平可帶來動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降的核心理念無人質(zhì)疑，但面對(duì)不斷涌現(xiàn)的大量降脂治療臨床研究證據(jù)和紛雜的結(jié)果，以及依據(jù)證據(jù)制定指南推薦的變遷不斷引發(fā)熱議。一方面，對(duì)于新的證據(jù)和指南的更新，我們應(yīng)怎樣解讀和分析，如何評(píng)價(jià)其臨床價(jià)值，如何將新指南的觀點(diǎn)和建議轉(zhuǎn)化成臨床實(shí)踐？另一方面，針對(duì)尚無確鑿證據(jù)甚至不可能獲得證據(jù)的問題，我們?cè)撛鯓诱_認(rèn)識(shí)？本文試圖就上述疑問做出思辨和探討。

    循證醫(yī)學(xué)的初衷和價(jià)值

    循證醫(yī)學(xué)第一次在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中正式出現(xiàn)是在1992年《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA1992,268:420）的一篇文章――《循證醫(yī)學(xué)：醫(yī)學(xué)實(shí)踐教學(xué)的新模式》。從此，醫(yī)學(xué)研究進(jìn)入了一個(gè)新的發(fā)展階段。有學(xué)者指出，循證醫(yī)學(xué)是有意識(shí)地、明確地、審慎地利用現(xiàn)有最好的研究證據(jù)制定關(guān)于患者個(gè)體的診治方案。實(shí)施循證醫(yī)學(xué)意味著醫(yī)生要參考最好的研究證據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)和患者的意見進(jìn)行臨床決策（BMJ1996,312:71-72）。循證醫(yī)學(xué)的初衷和價(jià)值體現(xiàn)在兩個(gè)層面，一是在人群角度，為指南、政策等的制定提供參考依據(jù)；二是在針對(duì)個(gè)體化的患者時(shí)，為醫(yī)生的決策提供參考。

    循證醫(yī)學(xué)理念解決了指南制定的方法學(xué)問題，即客觀制定治療策略，確保治療的獲益不會(huì)因醫(yī)生的水平不同而改變。在循證醫(yī)學(xué)時(shí)代，指南的制定過程就是基于循證醫(yī)學(xué)的方法將證據(jù)進(jìn)行剖析和總結(jié)，進(jìn)而得出關(guān)鍵問題的答案，并給出建議。

    循證醫(yī)學(xué)及循證指南能否最終轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐的益處？美國心臟學(xué)會(huì)（AHA）/美國卒中學(xué)會(huì)（ASA）實(shí)施的跟著指南走（get with the guideline,GWTG）項(xiàng)目給我們提供了范例。該項(xiàng)目旨在縮短臨床實(shí)踐與指南差距，給予冠心病和卒中患者恰當(dāng)?shù)闹委煛Ｗ?003年實(shí)施該項(xiàng)目以來，大量發(fā)表的研究顯示該項(xiàng)目的實(shí)施顯著提高了醫(yī)療質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)，改善了患者的臨床轉(zhuǎn)歸。這一成績(jī)很大程度上要?dú)w功于循證醫(yī)學(xué)的理念，也充分證實(shí)了循證醫(yī)學(xué)對(duì)推動(dòng)整體人群的健康水平所起到的巨大作用。

    辯證看待循證證據(jù)

    循證醫(yī)學(xué)的價(jià)值毋庸置疑，但對(duì)于循證證據(jù)也應(yīng)辯證看待。

    在血脂領(lǐng)域，早期的4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS等他汀里程碑研究奠定了降低LDL-C獲益的基石，CTT薈萃分析納入21項(xiàng)他汀相關(guān)臨床試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)患者心血管疾病的獲益與LDL-C降幅相關(guān)，LDL-C每降低1.0mmol/L,心血管事件風(fēng)險(xiǎn)每年平均減少1/5.確鑿的證據(jù)使降低膽固醇、減少患者心血管事件成為一直以來相關(guān)指南的核心。無論在解讀循證證據(jù)時(shí)，還是在臨床實(shí)踐中這一理念都應(yīng)牢記。

    基于上述理念，在對(duì)循證指南進(jìn)行辯證解析時(shí)，有些疑問將迎刃而解。

    我們知道，高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）以及對(duì)高質(zhì)量RCT的薈萃分析通常是作為最高等級(jí)的證據(jù)。在血脂領(lǐng)域，豐富的RCT為指南的制定提供了有參考價(jià)值的高等級(jí)證據(jù)。但值得注意的是，這些RCT大多是對(duì)某一特定患者人群施加特定的干預(yù)措施，往往不能回答所有臨床中遇到的問題。相反地，目前臨床上有些廣泛應(yīng)用的治療方案往往也不能對(duì)號(hào)入座地找到RCT證據(jù)。例如，阿托伐他汀20mg是臨床上廣泛應(yīng)用的他汀治療方案，而事實(shí)上在2013年美國心臟學(xué)會(huì)（AHA）/美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）發(fā)布的膽固醇指南中，納入的高質(zhì)量他汀研究并未包括專門來自阿托伐他汀20mg的臨床試驗(yàn)證據(jù)，但該指南仍將阿托伐他汀20mg作為中等強(qiáng)度他汀的推薦之一。這一推薦是否違背了循證醫(yī)學(xué)原則？答案當(dāng)然是否定的?；谀懝檀祭碚摚⑼蟹ニ?0mg降低一定幅度的LDL-C能夠帶來相應(yīng)幅度的動(dòng)脈粥樣硬化事件的減少。此外，該指南基于高質(zhì)量RCT――JUPITER研究證據(jù)對(duì)瑞舒伐他汀進(jìn)行了推薦，然而JUPITER研究納入的人群與指南推薦的人群并不完全一致。這是否也有悖于循證醫(yī)學(xué)原則？答案也是否定的，道理同上所述，瑞舒伐他汀降低一定幅度的LDL-C,相信也能夠帶來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的下降。

    因此，對(duì)于循證醫(yī)學(xué)的理解不能教條，在膽固醇學(xué)說的指導(dǎo)下，一些治療方案的應(yīng)用和推薦不能僅看臨床證據(jù)和確鑿的陽性結(jié)果。并且，在當(dāng)前我們已擁有很多降脂治療的有效手段尤其是他汀類藥物的情況下，基于倫理學(xué)原則，一些治療方案也不可能再進(jìn)行以安慰劑為對(duì)照的RCT來證實(shí)其絕對(duì)益處。沒有確鑿證據(jù)并不能否定一些治療的實(shí)際價(jià)值。

    對(duì)證據(jù)的參考應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)踐

    同樣，在將指南的推薦和循證證據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐時(shí)，也不應(yīng)僅僅以試驗(yàn)的陽性或陰性論輸贏。不可否認(rèn)，那些得出陽性結(jié)果的研究（如4S、HPS、LIPID、MIRACL、C**S、PROVE-IT、SPARCL、JUPITER等）極大豐富了膽固醇學(xué)說的理念，而那些沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的研究（如A-Z、IDEAL、SEARCH等）也同樣具有其價(jià)值，同樣對(duì)血脂領(lǐng)域的進(jìn)展具有推動(dòng)作用，對(duì)臨床實(shí)踐具有重要提示意義。

    陽性證據(jù)無疑非常有說服力，如果某個(gè)特定的干預(yù)在某個(gè)特定人群中得出陽性研究結(jié)果，其所研究的科學(xué)問題的答案以及臨床價(jià)值就會(huì)被充分證實(shí)。然而，結(jié)果為陰性的研究同樣值得從多方面進(jìn)行深入解讀，如這項(xiàng)研究回答了什么科學(xué)問題，研究的人群是否合適，試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否恰當(dāng)，試驗(yàn)執(zhí)行情況如何，結(jié)論和討論是否恰如其分？將其與類似研究在一起進(jìn)行比較分析，也能夠得出更深刻的洞見。

    以慢性腎臟疾?。–KD）患者的調(diào)脂治療研究為例，4D研究[N Engl JMed2005,353（3）：238-48]、AURORA研究[N Engl J Med2009,360（14）：1395-407]未獲得具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，而SHARP研究則證實(shí)，辛伐他汀20mg/d聯(lián)合依折麥布10mg/d可較安慰劑顯著降低主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（P=0.002），使CKD患者顯著獲益（表）。因而，在臨床實(shí)踐中，CKD患者是否應(yīng)進(jìn)行降脂治療？應(yīng)具體分析。

    未來，血脂領(lǐng)域還將有越來越多的證據(jù)產(chǎn)生，尤其是非他汀類藥物臨床獲益方面的研究。AIM-HIGH研究和HPS-2研究令人失望的結(jié)果，直接導(dǎo)致治療劑量煙酸的使用被極大限制，甚至在歐洲的退市。然而，如果將AIM-HIGH研究人群進(jìn)行細(xì)分會(huì)發(fā)現(xiàn)，在最高甘油三酯水平（≥198mg/dl）和最低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平（<33mg/dl）的患者中，緩釋煙酸顯示了獲益的趨勢(shì)（危險(xiǎn)比：0.74,P=0.073）[J Am Coll Cardiol2013,62（17）：1580-4].如何辯證看待這些研究，洞見其內(nèi)在價(jià)值也是我們作出努力的方向。

    在2014年11月16——19日召開的AHA科學(xué)年會(huì)上，發(fā)布了陽性結(jié)果的IMPROVE-IT研究引起極大關(guān)注。該研究顯示，既往發(fā)生急性冠脈綜合征的患者在辛伐他汀40mg/d治療基礎(chǔ)上加用依折麥布可顯著減少主要心血管事件（P=0.016）。此研究中辛伐他汀組LDL-C水平降至70mg/dl,辛伐他汀聯(lián)合依折麥布組的LDL-C水平降至53mg/dl.此結(jié)果不僅再次驗(yàn)證了膽固醇理論“更低一些更好（Even lower is Even better）”;也明確了依折麥布作為非他汀類藥物能夠帶來確鑿的心血管益處。而如何將這項(xiàng)研究的結(jié)果從循證醫(yī)學(xué)原則出發(fā)進(jìn)行解讀，如何將解讀的信息應(yīng)用于臨床實(shí)踐是今后我們應(yīng)認(rèn)真思考的重要問題。

    [小 結(jié)]

    循證醫(yī)學(xué)推動(dòng)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，但對(duì)于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指南的推薦也應(yīng)辯證看待。臨床試驗(yàn)陰性結(jié)果或陽性結(jié)果都是對(duì)治療策略的探索，而對(duì)臨床證據(jù)的參考應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)踐。在血脂研究領(lǐng)域，患者獲益的根本是基于膽固醇學(xué)說，降低LDL-C減少ASCVD事件，這也是國內(nèi)外指南推薦的核心。