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Cell:科學家解決重要生物學悖論

2015-01-26 09:59 閱讀:1088 來源:生物360 作者:老* 責任編輯:老者
[導讀] 沿動物體軸的解剖特點有著顯著的差異——例如頭部、胸部和腹部的差異,這些差異是由Hox蛋白家族成員決定的。

    沿動物體軸的解剖特點有著顯著的差異——例如頭部、胸部和腹部的差異,這些差異是由Hox蛋白家族成員決定的。但是,幾乎就在Hox基因剛被發(fā)現時,科學家們就開始思索,不同的Hox蛋白如何能夠激活特定的基因?因為所有這些蛋白能夠結合相同的DNA序列。最近,美國霍華德休斯醫(yī)學研究所的科學家David Stern稱,他和他的同事們已經解決了這個悖論。

    Stern——霍華德休斯醫(yī)學研究所Janelia Research Campus的研究組長,及其博士后研究人員Justin Crocker,與哥倫比亞大學的Richard Mann合作,調查了“Hox特異性悖論”.他們的研究表明,Hox蛋白通過與基因組中先前未知的DNA結合位點之間的弱相互作用,觸發(fā)基因的活性,而不是研究更深入的和更容易識別的高親和力結合位點。

    Stern說:“這些位點——我們一直認為是很好的Hox位點,并沒有提供決定動物身體前后軸差異的特異性。高親和力位點并不是造就動物的位點。”Stern、Mann及其同事將其研究成果發(fā)表在2015年1月15日的《Cell》雜志。

    Hox基因可產生稱為轉錄因子的蛋白質,轉錄因子通過結合DNA并打開相應的基因,可幫助塑造動物身體不同部分的身份。果蠅有8個不同的Hox基因;人類有40個以上。但是Stern說,幾十年來,Hox蛋白之間很強的相似性一直都困惑著科學家們。

    他說:“所有的Hox基因,實際結合DNA的結構域有著非常相似的蛋白質序列。然而,它們必須要調節(jié)不同的基因亞群,以使頭部不同于胸部和腹部。它們是如何做到這一點的,并不是完全清楚。”

    各種實驗方法都不能解釋不同Hox蛋白如何靶定獨特的基因。不同Hox基因的結構表明,它們都以極高的親和力與相同的DNA序列結合。當Hox蛋白與DNA在試管中混合時,它們都傾向于結合相同的序列。Mann在2009年發(fā)現,蛋白質輔助因子通常結合與Hox蛋白在一起的DNA,從而使得Hox結合的細節(jié)更加復雜:當一個Hox蛋白及其輔助因子結合鄰近的DNA片段時,它們會產生穩(wěn)定的結構,可識別DNA中的特定形狀,這些新結構根據Hox蛋白質而有所不同。但是Stern說,在試管實驗中,Hox蛋白加上它們的輔助因子,仍然結合相同的序列。他解釋說:“你得到了一些特異性,但不是很多。”所以悖論繼續(xù)存在。

    在對物種多樣性的遺傳原因的研究中,Stern詳細地檢測了shavenbaby基因的調控,該基因可驅動一種特定模式的短、粗壯毛發(fā)(稱為毛狀體)的產生,其存在于果蠅幼蟲中。Shavenbaby在穿過果蠅幼蟲某些體段的條紋中是打開的,表明它可能處于Hox的控制之下。所以當Stern和Mann決定共同努力弄清Hox蛋白如何獲得其特異性時,shavenbaby似乎是一個很好的開始。

    Stern實驗室博士后Crocker表明,該基因實際上處于一個Hox蛋白(稱為Ubx)的控制之下,他發(fā)現當Ubx缺失時,Ubx結構域中沒有產生毛狀體。相反,通過將Ubx引入其他體段,他能夠制備一種果蠅,具有不屬于它們的毛狀體。然后,他發(fā)現,Ubx控制兩個影響shavenbaby表達的特異性增強子區(qū)域。

    Ubx對shavenbaby增強子的影響似乎很明確,然而,當科學家們檢測增強子的DNA序列時,他們找不到任何與經典Hox結合位點相似的區(qū)域。所以,Mann實驗室利用生化實驗來尋找Ubx結合的物理證據。通過在同一時間掃描增強子片段,他們存在Hox輔助因子的情況下,發(fā)現了Ubx微弱結合的位點。每個增強子包含一組這些低親和力的結合位點。Stern說:“這些序列看起來根本不像以前已知的Hox結合位點——一個都不像。”

    當Crocker制備具有這些序列突變的果蠅時,shavenbaby表達和毛狀體生產都受到影響。一個Ubx結合位點不足以激活這個基因,但是當結合位點集群是完整的時候,足夠的Ubx可結合增強子,激活shavenbaby,并開啟毛狀體的生產。該研究小組利用來自不同種果蠅shavenbaby增強子,也獲得了相似的結果??茖W家們認為,Hox蛋白通過結合基因組中低親和力的位點集群,而獲得特異性。實際上,他們指出,許多轉錄因子可能與低親和力位點集群結合,他們的發(fā)現可能廣泛應用于Hox家族基因調控之外。

    這些結果解釋了為什么科學家們很難根據序列數據預測Hox蛋白與DNA的結合部位,Stern說:“對于Hox基因來說,生物信息學分析大致上已經無用了。現在我們知道了其中的原因。它們沒有結合每個人都認為它們會結合的部位——它們結合這些看起來甚至不像Hox結合位點的部位。”

    Mann補充說:“很多領域一直專注于高親和力位點這些容易實現的目標,它們更容易通過計算方法識別。但是我們需要探討這些低親和力結合位點,以真正理解特異性問題。”

    Stern說,該研究還強調了量化增強子功能影響的重要性。當研究小組逐個淘汰shavenbaby增強子中的Hox結合位點時,所導致的基因表達變化是很細微的。Crocker說:“每一次我們做實驗和分析數據,它看起來都同樣有效。”但是通過計算單個毛狀體和開發(fā)基因表達的其他量化措施,Crocker能夠提供每個位點重要性的有力證據。

    該研究小組繼續(xù)檢測當他們將果蠅暴露于不太理想的條件(較高或較低溫度,以及Ubx降低的基因水平)時,對增強子功能有何影響?在這種情況下,所有Ubx結合位點是保持正常shavenbaby活性所必需的。Stern稱:“這證明,這些位點集群是提供增強子穩(wěn)健性的部位。”

    原文檢索:

    Low Affinity Binding Site Clusters Confer Hox Specificity and Regulatory Robustness


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