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中山大學JBC解析抑癌miRNA

2015-08-26 10:38 閱讀:1127 來源:生物通 責任編輯:李思民
[導讀] AKT信號在星形細胞瘤的進展過程中,起著重要的作用,但是AKT組成性激活的根本分子機制,仍然沒有得以闡釋。越來越多的研究報道稱,microRNAs通過直接靶定多個致癌基因或腫瘤抑制基因,參與星形細胞瘤的惡性行為。

    AKT信號在星形細胞瘤的進展過程中,起著重要的作用,但是AKT組成性激活的根本分子機制,仍然沒有得以闡釋。越來越多的研究報道稱,microRNAs通過直接靶定多個致癌基因或腫瘤抑制基因,參與星形細胞瘤的惡性行為。

    最近,來自中山大學的研究人員在國際學術期刊《Journal of Biological Chemistry》發(fā)表一項研究表明,miR-542-3p在星形細胞瘤進展過程中充當一個負調節(jié)因子,miR-542-3p下調有助于AKT信號的異常激活,從而顯示,miR-542-3p可能是高級星形細胞瘤的一個潛在治療靶點。中山大學第一附屬醫(yī)院的張恒,和中山大學中山醫(yī)學院熱帶病防止研究教育部重點實驗室的吳玨衍,是本文的共同通訊作者。

    星形細胞瘤是最常見的原發(fā)性成人惡性腦腫瘤,患者的中位總生存時間僅14.6個月,比低等級疾病的預后結果更差。高級別星形細胞瘤目前的治療方法包括手術、放療和化療,大多都是不成功的,主要是由于腫瘤細胞的高度侵襲性。此外,移除浸潤在腦組織周圍的腫瘤細胞,幾乎是不可能的,從而導致術后不久的腫瘤復發(fā)和進展。

    值得注意的是,惡性膠質瘤(是星形細胞瘤最侵襲性的形式)患者,具有90%以上的復發(fā)率,復發(fā)患者的中位生存時間低至4到6個月。因此,理解分子基礎、并確定引發(fā)星形細胞瘤侵襲性的關鍵分子,將有助于提供潛在適用的治療藥物,并改善星形細胞瘤患者的治療效果。

    越來越多的證據(jù)表明,蛋白激酶B(AKT)通路,在星形細胞瘤的侵襲行為中,起著關鍵的作用。AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,在星形細胞瘤中是組成性激活的,并與這種疾病患者的不良預后密切相關。AKT的活性增加,可促進侵襲性惡性膠質瘤細胞的惡性行為,并且AKT的下調可大量地抑制惡性膠質瘤細胞的侵襲。

    最近,科學家們認識到,microRNAs通過直接結合靶mRNA的3'UTRs,在蛋白質表達的調控過程中發(fā)揮重要作用,從而導致它們的轉錄后抑制。microRNAs的異常表達,已被確定在各種人類腫瘤中發(fā)揮致癌或抑癌因子的作用,從而展示出非常有前景的抗癌潛力。據(jù)報道,miR-542-3p——位于Xq26.3,在非小細胞肺癌和乳腺癌中是下調的,可分別直接靶定生存蛋白或血管生成素-2,從而導致生長停滯和血管生成抑制。

    在這項研究中,研究人員發(fā)現(xiàn),在惡性膠質瘤細胞系和星形細胞瘤組織中,miR-542-3p的表達是下降的,miR-542-3p表達水平降低,與高的組織病理級別和星形細胞瘤患者不良預后有關。外源性miR-542-3p不僅通過靶定AKT1,而且通過直接下調其兩個重要的上游調控因子(ILK和PIK3R1),抑制惡性膠質瘤細胞侵襲。值得注意的是,過度表達的miR-542-3p可降低AKT1磷酸化,并且,直接或間接地抑制核轉位和β連環(huán)蛋白的反式激活活性,以行使其抗侵襲作用。

    此外,miR-542-3p表達水平與AKT活性、以及人類星形細胞瘤樣本中的ILK和PIK3R1水平呈負相關性。這些研究結果表明,miR-542-3p在星形細胞瘤的進展過程中充當一個負調節(jié)因子,miR-542-3p的下調有助于AKT信號的異常激活,從而顯示,miR-542-3p可能是高級別星形細胞瘤的一個潛在治療靶點。


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