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    目前干擾素和核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療對(duì)慢性乙型肝炎已取得一定的療效，然而，目前治療策略不能有效清除肝細(xì)胞核內(nèi)的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA,停藥后容易復(fù)發(fā)。若要達(dá)到完全控制或清除乙肝病毒感染的目標(biāo)，則須打破患者免疫耐受，激活機(jī)體特異性抗病毒免疫功能，從而獲得持久的免疫控制。經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外學(xué)者多年的深入研究，雖然尚未完全闡明乙肝病毒的免疫致病機(jī)制，但是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)來(lái)激活機(jī)體抗病毒免疫功能的策略已被證實(shí)有效。在此對(duì)這一年的乙肝免疫研究進(jìn)展略作陳述，有助于我們了解乙肝病毒與免疫的相互作用以及提出針對(duì)慢性乙型肝炎治療的新策略。

    關(guān)鍵詞：免疫耐受

    慢性乙肝病毒感染者的免疫學(xué)特點(diǎn)主要表現(xiàn)為不同程度的免疫耐受，乙肝病毒相關(guān)的抗原呈遞細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)量減少、功能減弱、輔助性T細(xì)胞（Th1/Th2）失衡，抗病毒相關(guān)的細(xì)胞因子異常等。肝臟作為“免疫豁免”器官，對(duì)于系統(tǒng)免疫耐受的誘導(dǎo)起關(guān)鍵作用，但是乙肝病毒持續(xù)感染誘導(dǎo)的肝臟固有免疫耐受影響系統(tǒng)獲得性免疫的機(jī)制并不清楚。

    國(guó)內(nèi)田志剛研究團(tuán)隊(duì)利用慢性乙肝病毒感染的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)枯否細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素（IL）10誘導(dǎo)肝臟固有免疫耐受，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答失能。同時(shí)，研究者還報(bào)道，負(fù)載單鏈RNA和HBx沉默短發(fā)夾RNA的雙向功能性載體，可通過(guò)激活干擾素（IFN）α與Toll樣受體（TLR）7通路打破免疫耐受，恢復(fù)受損的抗乙肝病毒的肝臟固有免疫和系統(tǒng)獲得性免疫反應(yīng)，產(chǎn)生CD8+T細(xì)胞、IFN-γ和乙肝病毒表面抗體，從而清除乙肝病毒。

    關(guān)鍵詞：天然免疫

    自然殺傷細(xì)胞（NK）作為天然免疫第一道防線(xiàn)的重要組成部分，對(duì)調(diào)節(jié)病毒特異性T細(xì)胞反應(yīng)發(fā)揮舉足輕重的作用。最近的研究報(bào)道，NK細(xì)胞抑制性受體（NKG2A）抑制了乙肝病毒感染者NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。另外，慢性乙型肝炎患者肝內(nèi)CD8+T細(xì)胞高表達(dá)的腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（T**L）受體，可被活化的NK細(xì)胞通過(guò)T**L直接接觸而發(fā)生凋亡。

    天然免疫的另一免疫應(yīng)答分子是TLR,可識(shí)別多種病原體成分，是連接天然免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)的橋梁。目前部分研究提示，乙肝病毒基因編碼的病毒蛋白具有拮抗TLR2介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答作用，可能與乙型肝炎慢性化有關(guān)。

    廣州南方醫(yī)院張小勇等研究報(bào)道，TLR2配體激活胞內(nèi)NF-κB、PI3K/Akt和MAPK/ERK通路，促進(jìn)肝細(xì)胞分泌促炎因子，抑制在HepG2.2.15細(xì)胞和原代土撥鼠肝細(xì)胞中乙肝病毒/土撥鼠肝炎病毒（WHV）的**和基因表達(dá)。在急性WHV感染或恩替卡韋治療的慢性WHV攜帶者中，人外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）表達(dá)的TLR2與血清中WHV DNA滴度呈負(fù)相關(guān)，提示經(jīng)過(guò)有效的抗病毒治療，可改善TLR2介導(dǎo)的天然免疫功能。

    關(guān)鍵詞：獲得性免疫

    乙肝病毒的清除需要天然免疫和獲得性免疫的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，后者中至關(guān)重要的免疫細(xì)胞之一是病毒特異性的CD8+T細(xì)胞，其主要通過(guò)釋放穿孔素和顆粒酶殺傷病毒感染的細(xì)胞，但慢性乙肝病毒感染普遍表現(xiàn)為病毒特異性CD8+T細(xì)胞數(shù)量及功能處于耗竭狀態(tài)，使機(jī)體無(wú)法清除病毒導(dǎo)致病程遷延加重。

    有關(guān)CD8+T細(xì)胞耗竭機(jī)制研究的代表性分子是程序性死亡受體（PD-1）及其配體PD-L1.目前研究報(bào)道B細(xì)胞及T細(xì)胞的弱化子（BTLA）與PD-1的共表達(dá)會(huì)加劇T細(xì)胞的功能耗竭，而阻斷PD-1和BTLA后可以恢復(fù)T細(xì)胞應(yīng)答。北京大學(xué)第一醫(yī)院侯（Hou）等報(bào)道，經(jīng)抗病毒治療后，發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答患者的CD8+T 細(xì)胞表面的PD-1快速下調(diào)，與未發(fā)生者有顯著差異，伴隨血清中IFN-γ誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）的顯著下降，有利于提高抗病毒療效，提示這兩者的動(dòng)態(tài)變化可作為預(yù)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答的指標(biāo)。

    關(guān)鍵詞：免疫調(diào)節(jié)

    抗乙肝病毒治療的最終目的是實(shí)現(xiàn)乙肝病毒特異性免疫功能的重建，達(dá)到乙肝病毒e抗原（HBeAg）和乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，IL-21是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，具有廣泛高效的免疫職能。

    多項(xiàng)研究已證實(shí)，IL-21能增強(qiáng)B、T及NK細(xì)胞的免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)功能，在慢性病毒感染過(guò)程中發(fā)揮重要作用。美國(guó)普布立奧沃（Publicover）等通過(guò)乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠模型證明，成年小鼠能有效清除乙肝病毒，這與其肝臟內(nèi)的IL-21水平顯著高于幼年小鼠有關(guān)。廣州南方醫(yī)院馬世武等提出，HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療后12周，血清IL-21的水平可作為***的免疫指標(biāo)預(yù)測(cè)患者治療52周能否發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。廣州南方醫(yī)院李詠茵等 研究表明，外周血Tfh細(xì)胞（CXCR5+CD4+T）的頻數(shù)在發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者中較高，體外實(shí)驗(yàn)證明這群細(xì)胞可通過(guò)分泌IL-21促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生HBeAb,從而有利于HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

    上述研究闡明了IL-21在免疫調(diào)控乙肝病毒中的作用，有助于指導(dǎo)臨床治療。

    關(guān)鍵詞：免疫治療

    由于現(xiàn)有抗病毒藥物治療效果并不理想，難以達(dá)到停藥的標(biāo)準(zhǔn)，近年來(lái)乙肝免疫治療的研究成為熱點(diǎn)，有望成為抗病毒藥物的輔助手段。

    最新研究結(jié)果表明 ,負(fù)載乙肝病毒亞病毒顆粒（乙肝病毒svp）的樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）疫苗可以打破乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠的免疫耐受，可觀察到乙肝病毒特異性的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，但不足以控制病毒。第四軍醫(yī)大學(xué)羅（Luo）等的臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)乙肝病毒相關(guān)肽段負(fù)載的自體DC回輸可使部分患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、病毒量下降和轉(zhuǎn)氨酶趨于正常。最近，一項(xiàng)自體DC疫苗聯(lián)合長(zhǎng)效IFN-α治療慢性乙型肝炎患者的臨床研究正在進(jìn)行中。因此，若能充分發(fā)揮自體DC疫苗的功能，重建其強(qiáng)大的抗原提呈作用，將為慢性乙型肝炎患者的治療帶來(lái)更好的前景。

    另外，免疫治療已經(jīng)成為肝細(xì)胞癌（HCC）的輔助治療手段之一。新加坡戈（Koh）等研究顯示，在HCC移植瘤模型中，應(yīng)用電轉(zhuǎn)化法獲得的短時(shí)表達(dá)乙肝病毒特異性TCR的CD8+T細(xì)胞可有效阻止腫瘤細(xì)胞種植或抑制其生長(zhǎng)。亦有學(xué)者報(bào)告，與HBsAg陰性HCC患者相比，HBsAg陽(yáng)性HCC患者的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）不僅頻數(shù)較高，且在體外**更易生長(zhǎng)和增殖，具有更強(qiáng)的識(shí)別能力和殺傷活性，提示有利于殺傷腫瘤細(xì)胞。

    小結(jié)

    綜上所述，盡管近幾年來(lái)慢性乙肝病毒感染免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的研究取得了令人矚目的進(jìn)展，但慢性乙肝病毒感染治療后如何獲得持久免疫控制仍是世界范圍內(nèi)的科學(xué)難題。中國(guó)作為乙肝大國(guó)，隨著整體科研水平的提高和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的助力作用，在該領(lǐng)域的研究成果已經(jīng)獲得國(guó)際同行的認(rèn)可，如2012年北京生命科學(xué)研究所李文輝研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體——鈉離子?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽 （NTCP），從分子水平闡釋了乙肝病毒感染宿主細(xì)胞的機(jī)制，有助于研究靶向抗乙肝病毒治療的新藥。在未來(lái)的幾年，期待給全世界的乙肝患者、臨床工作者和科研人員帶來(lái)更多的研究突破。