抗纖維化治療藥物研究進(jìn)展
纖維化，即組成瘢痕組織的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分子的積聚，是慢性組織損傷的共同表現(xiàn)。肺纖維化、腎纖維化和肝纖維化是最常見的纖維化疾病，具有巨大的未被滿足的治療需求。對纖維化疾病發(fā)生機(jī)制的了解加速了其臨床治療的研究和發(fā)展。最近，有幾十種抗纖維化藥物正在研發(fā)中。
靶向轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β途徑藥物
TGF-β途徑是多種纖維化疾病啟動與維持的中心介質(zhì)。體內(nèi)外試驗均支持阻斷TGF-β途徑可治療肝纖維化。但是，TGF-β途徑具有重要的維持生理穩(wěn)態(tài)（包括免疫調(diào)節(jié)、腫瘤抑制）的功能。因此，進(jìn)行臨床研究設(shè)計時須考慮盡量減少全身性阻斷TGF-β的潛在不利影響。相關(guān)藥物及其研究進(jìn)展見表。
靶向免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子
白細(xì)胞介素（IL）-4和IL-13是介導(dǎo)天然免疫活化及輔助性T細(xì)胞（Th）-2細(xì)胞反應(yīng)的重要介質(zhì)。在纖維化疾病中，上述細(xì)胞因子或其同源受體的表達(dá)增加，在臨床前研究的動物模型中表現(xiàn)出調(diào)節(jié)纖維化發(fā)生的作用。不同的IL-13抗體及針對IL-4與IL-13的雙特異性抗體正在臨床研發(fā)過程中。
Pentraxin-2（血清淀粉樣蛋白P）
Pentraxin-2是一種內(nèi)源性人蛋白質(zhì)和模式識別受體，具有調(diào)節(jié)天然免疫反應(yīng)、抑制單核細(xì)胞分化為促成纖維細(xì)胞或纖維化發(fā)生表型及活化巨噬細(xì)胞亞群（M2a）的功能。其定位于損傷部位，具有抑制纖維化及促進(jìn)修復(fù)的雙重作用。PRM-151是一種重組Pentraxin-2,正在IPF患者中進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗。
靶向LoxL2
組織硬度和機(jī)械應(yīng)力可驅(qū)動纖維化的發(fā)生，通過拮抗膠原交聯(lián)和降低ECM穩(wěn)定性能夠減輕纖維化。LoxL2能促進(jìn)膠原交聯(lián)和影響某些特定基因表達(dá)。GS-6624是LoxL2的非競爭性異構(gòu)抗體抑制劑，能阻斷動物模型中的LoxL2活性，減少肌成纖維細(xì)胞生成ECM,正在被開發(fā)為治療纖維化疾病和癌癥的藥物。
微小RNA（miRNA）
miRNA可調(diào)節(jié)多種組織的重構(gòu)和纖維化發(fā)生?；瘜W(xué)合成的寡核苷酸作為miRNA抑制劑或類似物，可調(diào)節(jié)纖維化相關(guān)的特定基因的穩(wěn)定性及其轉(zhuǎn)錄。
目前，化學(xué)合成的寡核苷酸有效的組織傳遞仍然是一個挑戰(zhàn)。
其他
針對IPF的其他藥物還有BIBF1120（可抑制血小板源性生長因子等受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑，已在IPF患者中進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗），GSK2126458（磷脂酰肌醇-3激酶及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的小分子抑制劑，計劃在IPF患者中進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗），F(xiàn)G-3019（結(jié)締組織生長因子的人源化抗體，將在IPF和肝纖維化患者中進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗）以及一氧化碳（正在IPF患者中進(jìn)行測試）。
摘譯自《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》 作者 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科 曾志萍 郭津生
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