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    無(wú)癥狀性多發(fā)性骨髓瘤，也稱(chēng)為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤，與意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）相似，后者被認(rèn)為是多發(fā)性骨髓瘤發(fā)展過(guò)程中的早期階段，而冒煙型多發(fā)性骨髓瘤則是處于MGUS和多發(fā)性骨髓瘤之間的階段。

    MGUS每年進(jìn)展為有癥狀多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生率約為1%,而冒煙型多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤的概率逐年降低，診斷后最初5年內(nèi)為10%,第2個(gè)5年內(nèi)降至3%,而在隨后10年內(nèi)降至1%.隨著多發(fā)性骨髓瘤研究的進(jìn)展，目前對(duì)冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的認(rèn)識(shí)更加深入。

    一、標(biāo)準(zhǔn)

    2003年國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）首次統(tǒng)一了冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義為血清單克隆M蛋白≥30和（或）骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%,無(wú)貧血、骨病變、高鈣血癥、腎功能受損等終末器官損害。

    最近Rajkumar等提出，冒煙型多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)中骨髓單克隆漿細(xì)胞比例應(yīng)強(qiáng)調(diào)上限值60%,因?yàn)闈{細(xì)胞比例大于60%的患者，臨床上多在2年內(nèi)進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤，因此在診斷時(shí)應(yīng)該定義為多發(fā)性骨髓瘤，且需要立即治療。

    臨床上診斷冒煙型多發(fā)性骨髓瘤和多發(fā)性骨髓瘤，主要區(qū)別在于終末器官的損害，其診斷標(biāo)準(zhǔn)依賴(lài)于所采用檢測(cè)方法的特異性和敏感性。鑒于檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展，對(duì)于終末器官損害的定義，可能會(huì)在未來(lái)幾年內(nèi)發(fā)生改變，這將對(duì)臨床上多發(fā)性骨髓瘤前期病變的診斷及治療產(chǎn)生直接影口向。

    二、治療進(jìn)展

    既往認(rèn)為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤僅需隨訪觀察。而隨著多發(fā)性骨髓瘤治療藥物的研究進(jìn)展，在權(quán)衡藥物毒副反應(yīng)及療效的同日寸，不少研究者開(kāi)始試圖探索并進(jìn)行冒煙型多發(fā)性骨髓瘤早期治療，以期延緩疾病進(jìn)展時(shí)間。

    早在20世紀(jì)，已有研究者比較了在冒煙型多發(fā)性骨髓瘤診斷當(dāng)時(shí)及疾病進(jìn)展日寸分別給予馬法蘭聯(lián)合**治療的效率，遺憾的是，兩組患者的治療反應(yīng)、生存期及疾病進(jìn)展日寸間無(wú)明顯。

    此后，沙力度胺亦被用于冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療。Rajkumar等對(duì)16例冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者給予沙力度胺單藥治療，其中6例患者獲得部分緩解（PR），5例患者達(dá)到微小緩解（MR）。

    另外兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)將沙力度胺單藥用于治療29例和28例冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者，沙力度胺起始劑量為200mg/d,之后根據(jù)患者的耐受情況逐漸加量，直至最大劑量600——800mg/d,結(jié)果顯示30%以上的患者達(dá)到PR,但并不能延緩疾病進(jìn)展，而且副作用明顯，包括深靜脈血栓形成、神經(jīng)毒性和消化道癥狀等。

    另外，也有研究者將白細(xì)胞介素（IL）-1受體拮抗劑Anakinra、姜黃素、特異性COX-2抑制劑Celecoxib、m-3脂肪酸、綠茶提取物等用于冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療隨著雙膦酸鹽的臨床應(yīng)用及其預(yù)防骨病變相關(guān)事件及抗腫瘤的雙重作用，研究者開(kāi)始探究其在冒煙型多發(fā)性骨髓瘤中的作用，一項(xiàng)帕米膦酸治療早期多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)證實(shí)其可有效降低骨病變相關(guān)事件，但對(duì)疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）無(wú)影響。

    之后一項(xiàng)研究唑來(lái)膦酸單藥治療smm的Ⅲ期臨床試驗(yàn)得到了同樣的結(jié)果。鑒于雙膦酸鹽單藥治療冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的局限性，于是研究者開(kāi)始著眼于聯(lián)合用藥，以期進(jìn)一步獲得更好的療效。Barl0gle等[12]聯(lián)合沙力度胺及帕米膦酸用于治療冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者。

    最新Whag等報(bào)道與單用唑來(lái)膦酸相比，沙力度胺聯(lián)合唑來(lái)膦酸可有效降低冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤的時(shí)間。雖然上述研究結(jié)果一定程度上反映了早期治療的有效性，但受樣本量少等諸多因素的限制，結(jié)果仍需要通過(guò)多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

    三、危險(xiǎn)分層模型

    上述研究并沒(méi)有在人組冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者中區(qū)分高危、低危患者，對(duì)于低?；颊?，很大一部分患者可能不會(huì)發(fā)展成多發(fā)性骨髓瘤，若對(duì)他們進(jìn)行預(yù)防性化療非但無(wú)益反而有害健康，而對(duì)于冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者中具潛在疾病進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)患者，則推薦立即給予治療來(lái)延緩疾病的進(jìn)展。

    于是不少學(xué)者提出了一系列冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后指標(biāo)，用于評(píng)估冒煙型多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)展為癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)，以期識(shí)別其中的高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者。

    目前用于評(píng)估冒煙型多發(fā)性骨髓瘤疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)分層體系主要包括美國(guó)MayoClinic危險(xiǎn)分層模型和西班牙PETHEMA危險(xiǎn)分層模型。MayoClinic模型評(píng)估指標(biāo)主要包括：（1）M蛋白濃度≥30g/L;（2）血清游離輕鏈（SFLC）比值<1/8或者>8;（3）骨髓槳細(xì)胞≥10%.

    5年隨訪結(jié)果顯示具上述1項(xiàng)、2項(xiàng)和‘項(xiàng)危險(xiǎn)因素的冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者，其平均進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)分別為25%、51%和76%.

    西班牙PETHEMA危險(xiǎn)分層不良因素包括：（1）異常槳細(xì)胞數(shù)與骨髓槳細(xì)胞總數(shù)比值≥95%;（2）免疫麻痹，即1——2種正常的免疫球蛋白低于正常下限。

    無(wú)上述2項(xiàng)危險(xiǎn)因素、具上述1項(xiàng)或者2項(xiàng)的患者，其5年內(nèi)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別為4%、46%和72%.臨床危險(xiǎn)分層模型的提出為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤診療提供了良好的指導(dǎo)作用。

    但研究者對(duì)上述2個(gè)模型的一致性進(jìn)行驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，兩者差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即對(duì)同一患者危險(xiǎn)分層的評(píng)價(jià)存在不同的結(jié)果。

    因此，尚需要更完善的模型來(lái)評(píng)估冒煙型多發(fā)性骨髓瘤個(gè)體化危險(xiǎn)分層體系。也有研究者對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)一步探索更新，認(rèn)為骨髓槳細(xì)胞比例≥60%,SFLC比值≥100,正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像CT（PET-CT）或MRI發(fā)現(xiàn)有骨病變或髓外浸潤(rùn)是冒煙型多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)，這部分患者需要立即治療。

    此外，研究者試圖通過(guò)分子及免疫表型標(biāo)志、遺傳學(xué)異常等新的指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)冒煙型多發(fā)性骨髓瘤向多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。Pawa等發(fā)現(xiàn)槳細(xì)胞CDffl高度表達(dá)可作為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的不良預(yù)后因子。Rajkumar等發(fā)

    現(xiàn)存在t（4;14）異常的冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者，其TTP和總生存（OS）均明顯短于t（11;14）異?；颊?。Bianchi等提出外周血高槳細(xì)胞水平（>5x10^6/L或>5%,即每100個(gè)外周血單個(gè)核細(xì)胞中的比例）的冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者在診斷最初2年內(nèi)進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。

    也有研究者試圖利用基因表達(dá)探針模型來(lái)區(qū)分高、低危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者，但已有關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤危險(xiǎn)分層的基因表達(dá)結(jié)果并不理想。

    綜上，當(dāng)前冒煙型多發(fā)性骨髓瘤危險(xiǎn)分層體系主要基于異常槳細(xì)胞免疫表型、槳細(xì)胞比例、M蛋白水平、sFLC比值、單克隆蛋白的類(lèi)型（IgA型易進(jìn)展）、異常的MRI檢查結(jié)果、骨髓累及程度和未累及的免疫球蛋白水平下降等。

    四、高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者治療進(jìn)展

    一系列危險(xiǎn)因素的提出，有助于識(shí)別冒煙型多發(fā)性骨髓瘤高?；颊卟⑦m時(shí)進(jìn)行治療。而隨著高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者概念的提出，針對(duì)這部分患者的治療研究也拉開(kāi)了序幕。

    Rajkumar正在進(jìn)行一項(xiàng)PETHEMAⅢ期臨床試驗(yàn)，觀察來(lái)那度胺聯(lián)合**治療高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的療效，已有中位32個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)顯，與對(duì)照組，那胺合塞米松治組患者的TTP和OS明顯延長(zhǎng)，且可耐受，但由于該試驗(yàn)是聯(lián)合應(yīng)用，無(wú)**確區(qū)分2種藥物各自對(duì)治療的貢獻(xiàn)。

    美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）/美國(guó)西南腫瘤協(xié)作組（SWOG）正啟動(dòng)一項(xiàng)來(lái)那度胺單藥治療冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的研究。此外，眾多治療高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括針對(duì)單克隆抗體的藥物如IPH2101[抗殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR），NCT01222286和NCT01248455]、BHQ880（抗DKK1,NCT01302886）、Elotuzumab（抗CS1,NCT01441973）、Slituximab（抗IL-6,NCT01219010和NCT01484275），以及蛋白酶體抑制劑硼替佐米（NCT00983346）和新一代蛋白酶體抑制劑Carfiizomib（NCT01572480）、MLN9708（NCT01660997）等的應(yīng)用。

    而新近如自然殺傷T細(xì)胞對(duì)冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的作用等研究[6]為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤治療開(kāi)拓了新的領(lǐng)域，相信在高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的治療上會(huì)有新的突破。

    五、爭(zhēng)議與思考

    近年來(lái)的臨床研究正在挑戰(zhàn)對(duì)于冒煙型多發(fā)性骨髓瘤等待和觀察的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤中約50%的患者在診斷5年內(nèi)并不出現(xiàn)終末器官損害，而其中約30%的患者在10年內(nèi)仍然保持無(wú)癥狀狀態(tài)。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤是否應(yīng)早期治療仍存在爭(zhēng)議。

    不推薦冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者常規(guī)給予化療，主要是考慮到藥物的毒副反應(yīng)及患者的耐受性。目前指南推薦冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療仍是密切隨訪觀察，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展。最近更新的2013版梅奧mSMART指南提出了冒煙型多發(fā)性骨髓瘤開(kāi)始治療的指征：骨髓槳細(xì)胞比例大于60%;顯著異常sFLC比值；PET-CT或者M(jìn)RI檢查發(fā)現(xiàn)骨病變或者髓外侵犯。

    高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者需要及時(shí)治療，但是，目前臨床上應(yīng)用的危險(xiǎn)分層模型具有明顯的不一致性，如何精確地在冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者診斷時(shí)篩選出今后將進(jìn)展為有癥狀多發(fā)性骨髓瘤的這部分患者，仍是目前存在的最大難題之一。

    可見(jiàn)如果能夠建立準(zhǔn)確地識(shí)別高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的危險(xiǎn)分層體系，將是冒煙型多發(fā)性骨髓瘤治療的重大突破。另一個(gè)存在爭(zhēng)議的問(wèn)題，是如何進(jìn)行治療終點(diǎn)的選擇。

    目前大部分研究均從療效反應(yīng)、療效持續(xù)時(shí)間、TTP、無(wú)進(jìn)展生存期、藥物毒副作用等來(lái)評(píng)估不同藥物治療冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的效果，而從患者的OS方面著眼較少，因此我們還需要考慮到藥物治療在延長(zhǎng)患者OS中的重要作用，提高患者生存質(zhì)量。

    綜上，冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者診斷時(shí)即需進(jìn)行治療還是暫緩治療？臨床上對(duì)高?；颊哌M(jìn)行治療，而對(duì)低?；颊唠S訪觀察？

    目前仍缺乏相應(yīng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證這些問(wèn)題，藥物長(zhǎng)期使用的毒副作用仍是制約治療的關(guān)鍵，而更完善、更準(zhǔn)確評(píng)估冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者個(gè)體化危險(xiǎn)分層體系的建立將為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療提供新的思路，新藥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，也為未來(lái)冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療提供了更多的理論依據(jù)。