您所在的位置:首頁 > 兒科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > Nature Genetics:唇腭裂的遺傳學(xué)機(jī)制
唇裂,伴有或不伴有腭裂(CL/P),是人類最常見的一種先天性畸形,大約每500到1000名新生兒中就有一例出現(xiàn)。位于染色體8q24的一段640kb的非編碼區(qū)段,與人類非綜合征性唇腭裂的風(fēng)險增加有關(guān),但是涉及這種遺傳易感性的基因和通路,仍不清楚。
目前,德國海德堡歐洲分子生物學(xué)實驗室(EMBL)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),一段特定的DNA序列可以控制較遠(yuǎn)處的基因,影響面部的形成。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014年5月25日的《自然遺傳學(xué)》(Nature Genetics),有助于我們了解唇裂和腭裂的遺傳因素。
該研究的負(fù)責(zé)人、EMBL的Fran?ois Spitz稱:“這一基因組區(qū)域最終控制兩種基因:決定如何構(gòu)建面部的基因,和產(chǎn)生這一過程運行所需基本材料的基因。我們認(rèn)為,這種雙重作用可以解釋,為什么該基因區(qū)域與人類唇裂或腭裂易感性有關(guān)。”
以前的研究表明,一大段DNA序列中發(fā)生的變異,在唇裂或腭裂患者中更為頻繁。但是在這段DNA序列的里外都沒有基因,所以還不清楚它的作用可能是什么。為了解答這個問題,Spitz和他的同事制備了缺乏這段DNA序列的轉(zhuǎn)基因小鼠,因為小鼠和人類版本非常相似,因此這段序列很可能在兩個物種中具有相同的作用。他們發(fā)現(xiàn),這些轉(zhuǎn)基因小鼠面部有輕微的變化,如一個更短的鼻子,也有一些小鼠發(fā)生唇裂??茖W(xué)家們也利用這個小鼠模型來調(diào)查,胚胎發(fā)育期間發(fā)生了什么事情導(dǎo)致了這些變化。
Spitz解釋說:“我們發(fā)現(xiàn),這段DNA序列包含一些調(diào)控因子,這些調(diào)控因子可以控制發(fā)育面部中的Myc基因表達(dá)。刪除這一區(qū)段,會導(dǎo)致小鼠面部形態(tài)的輕微變化,偶爾發(fā)生CL/P。”在分子水平上,研究人員確定了幾個下游基因的錯誤表達(dá),強調(diào)了它們對顱面發(fā)育網(wǎng)絡(luò)的組合影響,和細(xì)胞促成未來上唇的一般代謝能力。這種雙分子病因,可以說明8q24區(qū)段對人類面部畸形的突出影響。
研究人員發(fā)現(xiàn),在缺乏該DNA片段的小鼠胚胎面部中,Myc大部分變得失活。這反過來又影響兩組基因:直接參與構(gòu)建面部的基因,和制造核糖體(細(xì)胞的蛋白質(zhì)生產(chǎn)工廠)的基因。后者的作用可以使發(fā)育中的上唇對其他遺傳疾病和環(huán)境因素(如在懷孕期間吸煙或飲酒)更敏感,這可能影響細(xì)胞的生長發(fā)育。這是因為,臉的發(fā)育,特別是上唇,通常是非常復(fù)雜的過程,需要胚胎中不同組的細(xì)胞,在正確的時間內(nèi)生長和相互融合。如果參與的細(xì)胞其蛋白質(zhì)生產(chǎn)受阻——由于Myc基因活性降低——和其他負(fù)擔(dān),就可能會破壞它們的生長,增加腭裂這種畸形的可能性。對一系列因素(遺傳和環(huán)境因素)的易感性增加,可能是這段DNA序列變異和唇裂發(fā)生率兩者之間的聯(lián)系。
EMBL科學(xué)家們現(xiàn)在想用他們的轉(zhuǎn)基因小鼠,來解開遺傳因素和環(huán)境因素之間的相互作用。他們還想了解,這段DNA序列如何能夠經(jīng)過如此長的一段距離來控制Myc基因,并確定人類中發(fā)現(xiàn)的遺傳變異的確切作用。
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