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    兒童急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的治愈率超過了85%,因此需要降低可能危害生活質(zhì)量的治療毒性，包括長春新堿治療引起的外周神經(jīng)病變。

    目的：為了鑒定遺傳胚系變體與ALL兒童長春新堿誘導的外周神經(jīng)病變的發(fā)生或嚴重性的關系。

    設計、背景和參與者：2項包含36-39劑量長春新堿治療兒童ALL的前瞻性試驗的全基因組相關研究。試驗分析了321名DNA可評估患者的全基因組單核苷酸多態(tài)性（SNP）和長春新堿誘導的外周神經(jīng)病變：1994-1998年納入圣裘德兒童研究醫(yī)院協(xié)議TotalXIIIB 毒性反應的222名患者（中位年齡：6.0歲；范圍：0.1-18.8歲），隨訪至2001年1月，2007-2010年納入兒童腫瘤協(xié)會（COG）協(xié)議AALL0433毒性反應的99名患者，隨訪至2011年5月。人白血病細胞和誘導的多能干細胞神經(jīng)細胞用于評估CEP72低表達對長春新堿敏感性的影響。

    治療：使用1.5或2.0mg/m2劑量的長春新堿治療。

    預后及檢測：臨床觀察中使用美國國家癌癥研究所的標準對長春新堿誘導的外周神經(jīng)病變進行評估，將其分為輕度（1級）、中度（2級）、嚴重/禁用（3級）或危及生命（4級）。

    結果：在持續(xù)治療中，圣裘德患者群中28.8%（64/222）的患者發(fā)生2-4級長春新堿誘導的外周神經(jīng)病變，COG患者群的發(fā)生率為22.2%（22/99）。CEP72基因啟動子區(qū)的SNP編碼包含微管形成的中心體蛋白，它與長春新堿神經(jīng)病變有密切聯(lián)系（薈萃分析P?=?6.3×10-9）。這一SNP的等位基因頻率較小——37%（235/642），321名患者中有50名患者（16%; 95% CI, 11.6%-19.5%）的風險等位基因為純合子（rs924607的TT）。對于攜帶高危CEP72基因型（rs924607的TT）的患者，50名患者中有28名患者（56%;95% CI, 41.2%-70.0%）至少發(fā)生2-4級神經(jīng)病變中的一種，其比例高于攜帶CEP72 CC或CT基因型的患者（58/271名患者，[21.4%;95% CI, 16.9%-26.7%]; P?=?2.4×10-6）。攜帶TT基因型純合子的患者發(fā)生的神經(jīng)病變較攜帶CC或CT基因型的患者更加嚴重（泊松回歸2.4倍[P<0.0001],根據(jù)神經(jīng)病變的平均等級為2.7倍：1.23[95% CI, 0.74-1.72] vs 0.45 [95% CI, 0.3-0.6]; P?=?0.004）。人體神經(jīng)細胞和白血病細胞中CEP72表達降低可增加他們對長春新堿的敏感性。

    結論：在這一項關于ALL兒童的初步研究中，CEP72啟動子區(qū)的遺傳多態(tài)性與長春新堿相關外周神經(jīng)病變風險和嚴重性增加有關。如果這一研究在其它人群中重復進行，這一結果可能為這種廣泛抗癌藥提供一個較安全的劑量基礎。