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    在過去的20年里，全球的年齡標(biāo)化腦卒中病死率有所下降，但每年發(fā)生腦卒中的患者、腦卒中相關(guān)死亡和腦卒中的全球總負(fù)擔(dān)的絕對(duì)數(shù)量巨大，而且仍在增加。腦卒中已成為我國(guó)城市和農(nóng)村人口第一位致殘和死亡原因，其中缺血性腦卒中占70%.在目前全球各國(guó)制定的指南中，靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）標(biāo)準(zhǔn)劑量0.9 mg/kg的治療被推薦為缺血性腦卒中急性期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

    一、靜脈溶栓治療的現(xiàn)狀

    溶栓治療率低  自1996年美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)rt-PA用于急性缺血性腦卒中的治療方案起至今已近20年，在全球范圍內(nèi)靜脈溶栓治療率仍處于一個(gè)較低水平。在美國(guó)僅有3%——5%的急性缺血性腦卒中患者接受了靜脈溶栓治療，中國(guó)國(guó)家腦卒中調(diào)查顯示，靜脈rt-PA溶栓治療率為1.6%.原因是錯(cuò)綜復(fù)雜的，其中一類歸因?yàn)?，超出溶栓時(shí)間窗，包括入院前的因素，如患者對(duì)腦卒中癥狀認(rèn)識(shí)不足，社區(qū)醫(yī)院腦卒中診療能力不足，交通延誤等；以及入院后醫(yī)院腦卒中診治流程管理環(huán)節(jié)，均可導(dǎo)致錯(cuò)失溶栓時(shí)機(jī)。另一大類原因?yàn)椋鲇诓l(fā)癥（主要是顱內(nèi)出血）的考慮。

    溶栓藥物的發(fā)展  溶栓藥物發(fā)展至今經(jīng)歷了3代：尿激酶、鏈激酶為第1代溶栓藥物；rt-PA為第2代溶栓藥物；瑞替普酶、奈替普酶、孟替普酶等為第3代溶栓藥物。目前rt-PA是美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)的惟一一個(gè)具有急性缺血性腦卒中溶栓治療適應(yīng)癥的藥物。還缺乏有力的臨床試驗(yàn)證據(jù)證明第3代藥物較rt-PA有更好的療效及更少的出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

    血管內(nèi)治療的挑戰(zhàn)  近年來，隨著血管內(nèi)治療（包括動(dòng)脈內(nèi)溶栓、機(jī)械取栓、急性血管成形及血管內(nèi)支架術(shù)）的發(fā)展，靜脈溶栓的地位受到了挑戰(zhàn)。盡管多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，血管內(nèi)治療的再通率在增高，但是尚無有力的前瞻性研究證據(jù)支持血管內(nèi)治療優(yōu)于靜脈溶栓的結(jié)論。SYNTHESIS EXPANSION研究比較了起病4.5 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者靜脈rt-PA溶栓治療與血管內(nèi)治療的療效，結(jié)果顯示，缺血性腦卒中急性期進(jìn)行血管內(nèi)治療并不優(yōu)于靜脈rt-PA溶栓治療。2013年旨在探討血管內(nèi)支架治療療效的SAMMPRIS試驗(yàn)3年隨訪結(jié)果得出了積極藥物治療對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄高危患者的早期受益優(yōu)于Wingspan支架置入的陰性結(jié)果。2011年卒中治療學(xué)術(shù)圓桌會(huì)議聲明，機(jī)械再通治療并未取得實(shí)質(zhì)性的有效性證據(jù)，故目前時(shí)間窗內(nèi)的靜脈溶栓治療仍是一線的治療方案，并強(qiáng)調(diào)將更多患者納入溶栓治療。單純靜脈溶栓的血管開通率為60%,意味著仍有40%患者不能早期恢復(fù)有效灌注，血栓負(fù)荷和血栓阻塞部位循環(huán)模型是重要影響因素。對(duì)于動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓與靜脈溶栓的療效比較，早期一些小樣本試驗(yàn)并未提出強(qiáng)有力的證據(jù)來分出優(yōu)劣。第3次國(guó)際卒中試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓與靜脈溶栓的療效（治療3個(gè)月臨床結(jié)局）和安全性相似，且兩者療效都具有時(shí)間依賴性Ⅲ。對(duì)于靜脈溶栓無效的患者，似乎可考慮給予補(bǔ)救性血管內(nèi)治療，但還有待進(jìn)一步研究證實(shí)療效。

    二、時(shí)間窗問題——腦卒中治療的關(guān)鍵

    時(shí)間窗判定與擴(kuò)大時(shí)間窗的探索  經(jīng)典急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的時(shí)間窗為出現(xiàn)癥狀3 h內(nèi)，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，在3 h內(nèi)進(jìn)行溶栓可獲得更好的臨床效益及相對(duì)較小的出血風(fēng)險(xiǎn)?；贓XASS-Ⅲ研究結(jié)果，2013年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)腦卒中協(xié)會(huì)發(fā)布的《急性缺血性腦卒中早期診療指南》，我國(guó)《rt-PA靜脈溶栓治療缺血性腦卒中中國(guó)專家共識(shí)（2012版）》均采用I級(jí)推薦將靜脈溶栓時(shí)間窗延長(zhǎng)至4.5h.第3次國(guó)際卒中試驗(yàn)結(jié)果顯示，腦卒中起病6 h內(nèi)溶栓不增加死亡率。

    基于多模式影像學(xué)技術(shù)的rt-PA靜脈溶栓研究探索了用融合影像代表的更為精確的半暗帶來選擇合適的溶栓患者。Thomalla等報(bào)道，發(fā)病>4.5 h的患者仍可出現(xiàn)磁共振彌散加權(quán)成像一液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列不匹配現(xiàn)象。Sz-triha等研究表明，使用灌注CT技術(shù)選擇的溶栓患者臨床結(jié)局及安全性與經(jīng)傳統(tǒng)非對(duì)比CT判定的腦卒中患者相當(dāng)。有進(jìn)一步的探索性研究將時(shí)間窗設(shè)定延長(zhǎng)至9 h,旨在將更多腦卒中患者納入治療，尤其是那些在睡眠中發(fā)病的患者。最新的研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫具有調(diào)節(jié)腦血流，降低腦氧代謝率，減少氧自由基生成，減少神經(jīng)元壞死和凋亡，減少腦梗死面積，減輕腦水腫和降低顱內(nèi)壓的作用。芬蘭有學(xué)者研究了亞低溫（35℃）治療對(duì)腦卒中靜脈溶栓患者的作用，結(jié)果提示，亞低溫可改善腦卒中患者預(yù)后，且安全可行。該研究為擴(kuò)大溶栓時(shí)間窗提供了新的方向，其機(jī)制可能是通過凍結(jié)合延長(zhǎng)半暗帶。

    DNT（Door-To-Needle Time）概念  DNT是指從患者到達(dá)醫(yī)院到靜脈給予rt-PA的時(shí)間。美國(guó)2013版指南推薦將DNT控制在≤60 min.DNT≤1 h溶栓患者院內(nèi)病死率較>1 h者降低20%,溶栓后顱內(nèi)出血率也顯著低于后者。美國(guó)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，接受溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者約26.6%DNT≤60 min,東歐地區(qū)統(tǒng)計(jì)的DNT≤60 min的溶栓患者約為38%.我國(guó)僅有16%的急性缺血性腦卒中患者在發(fā)病3 h內(nèi)被送至醫(yī)院，即使在符合時(shí)間窗的患者中，溶栓率也僅為9%.文獻(xiàn)報(bào)道，通過促進(jìn)醫(yī)院卒中小組團(tuán)隊(duì)建設(shè)，優(yōu)化急性腦卒中診治流程，啟用快速影像學(xué)，應(yīng)用快速生物學(xué)檢驗(yàn)設(shè)備，如POC儀器測(cè)定國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值和血糖，可減少DNT,使溶栓患者更多獲益。

    遠(yuǎn)程腦卒中服務(wù)  遠(yuǎn)程腦卒中服務(wù)作為遠(yuǎn)程醫(yī)療系統(tǒng)的一個(gè)分支，利用網(wǎng)絡(luò)連接實(shí)現(xiàn)神經(jīng)科醫(yī)師和患者實(shí)時(shí)可視對(duì)話交流，從而進(jìn)行腦卒中患者的病情評(píng)估和臨床決策，包括靜脈溶栓治療及轉(zhuǎn)診。研究證明，利用遠(yuǎn)程網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行急性腦卒中診斷和評(píng)估的有效性及準(zhǔn)確性與患者在診室進(jìn)行面對(duì)面診療是相當(dāng)?shù)?。?0年來，遠(yuǎn)程腦卒中服務(wù)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的迅速發(fā)展，使更多的急性缺血性腦卒中患者能在時(shí)間窗內(nèi)接受靜脈溶栓治療，部分解決了社區(qū)醫(yī)院及偏遠(yuǎn)地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)急性腦卒中處理能力不足的問題。Chalouhi等調(diào)查顯示，以美國(guó)Thomas Jefferson大學(xué)醫(yī)院為中心的遠(yuǎn)程腦卒中服務(wù)系統(tǒng)，在2011年上半年，急性缺血性腦卒中患者轉(zhuǎn)診率由之前的44%降至19%;該系統(tǒng)中82%的社區(qū)醫(yī)院顯示了溶栓率的增長(zhǎng)，平均增長(zhǎng)55%.匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心遠(yuǎn)程腦卒中服務(wù)系統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)顯示，靜脈溶栓率從應(yīng)用該系統(tǒng)前的2.8%升至6.8%.西班牙一項(xiàng)回顧性研究調(diào)查了662例接受遠(yuǎn)程腦卒中服務(wù)的急性缺血性腦卒中患者，60.9%患者在出現(xiàn)癥狀3 h內(nèi)接受了溶栓治療，而在4.5 h內(nèi)的溶栓率達(dá)到了100%,DNT為（53.4±38.2）min.隨著網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的發(fā)展和服務(wù)流程的優(yōu)化，遠(yuǎn)程腦卒中溶栓將有更廣闊的發(fā)展前景，使更多急性缺血性腦卒中患者接受溶栓治療。

    三、靜脈溶栓適應(yīng)癥及預(yù)后影響因素

    出于對(duì)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，這是靜脈溶栓率持續(xù)低水平的原因之一。目前，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為1.7%——8.8%.除嚴(yán)重腦卒中，全身性出血傾向及存在明確可引起出血的全身疾病狀況等絕對(duì)禁忌證外，目前提出的一些相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)仍存有爭(zhēng)議，而且臨床患者情況往往較復(fù)雜，因此，如何在較短時(shí)間內(nèi)選擇合適的患者給予溶栓治療成為臨床實(shí)踐中的難點(diǎn)。

    特殊適應(yīng)癥的腦卒中  2013美國(guó)新指南放寬了溶栓適應(yīng)癥，提出對(duì)于輕型腦卒中患者（美國(guó)**衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分<4分）和癥狀快速緩解的患者，近期心肌梗死患者，近3個(gè)月接受大手術(shù)，既往曾有腦卒中合并糖尿病的患者可以考慮rt-PA治療。

    年齡  老年人群是腦卒中的高發(fā)人群，年齡>65歲的腦卒中患者占腦卒中人群的75%——89%,50%發(fā)生于>70歲，25%患者>85歲。但基于考慮老年入藥物代謝特點(diǎn)及招募受試對(duì)象較困難，以往針對(duì)高齡老年人急性缺血性腦卒中的溶栓研究較少。第3次國(guó)際卒中試驗(yàn)中，選擇>80歲高齡患者進(jìn)行溶栓治療與其他藥物治療的分組對(duì)比，結(jié)果顯示，>80歲患者中溶栓治療可改善預(yù)后，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，但獲益主要來自于<3 h時(shí)間窗亞組。美國(guó)2013診療指南及2012中國(guó)專家共識(shí)并未將年齡作為絕對(duì)禁忌證，但強(qiáng)調(diào)需根據(jù)發(fā)病時(shí)間，初發(fā)或復(fù)發(fā)，影像學(xué)表現(xiàn)，美國(guó)**衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分，原有基礎(chǔ)疾病控制情況等進(jìn)行綜合評(píng)估，進(jìn)一步評(píng)價(jià)獲益和風(fēng)險(xiǎn)后，謹(jǐn)慎考慮是否進(jìn)行靜脈溶栓。

    抗凝藥物使用對(duì)溶栓治療的影響  心房顫動(dòng)所致腦卒中在各類腦卒中占相當(dāng)?shù)谋戎?，因此，長(zhǎng)期服用華法林的患者接受rt-PA治療是否會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，一直受到學(xué)者的關(guān)注。根據(jù)現(xiàn)行美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)腦卒中協(xié)會(huì)指南建議，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值≤1.7的服用華法林患者可進(jìn)行靜脈rt-PA治療。美國(guó)北卡羅來納州杜克臨床研究所的一項(xiàng)大樣本觀察性研究結(jié)果顯示，在合用華法林的患者中，靜脈溶栓后的癥狀性顱內(nèi)出血，系統(tǒng)性嚴(yán)重出血并發(fā)癥及住院病死率與未服用華法林組無顯著差異，結(jié)論提示，靜脈應(yīng)用rt—PA溶栓治療急性缺血性腦卒中不會(huì)增加癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)。但尚需更多的臨床數(shù)據(jù)來證實(shí)合并服用華法林的安全性，及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值超出指南推薦范圍內(nèi)患者接受靜脈溶栓治療的安全性。

    腦卒中發(fā)病前48 h內(nèi)應(yīng)用肝素，且活化部分凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)超過正常上限者，指南不推薦靜脈溶栓治療。近年上市的新型口服抗凝藥物（達(dá)比加群，立伐沙班，阿哌沙班等）由于臨床研究較少，目前指南認(rèn)為是靜脈溶栓治療禁忌證。

    靜脈溶栓治療與抗血小板治療  第3次國(guó)際卒中試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，溶栓前使用抗血小板藥物對(duì)神經(jīng)功能評(píng)分沒有明顯改善。另一項(xiàng)研究也提示，溶栓前使用抗血小板藥物對(duì)血管再通無協(xié)同作用。SITS-ISTR研究數(shù)據(jù)表明，靜脈溶栓前聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷可增加溶栓治療后癥狀性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，但使用單個(gè)抗血小板藥物則不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)；靜脈溶栓后，予阿司匹林抗血小板治療不會(huì)增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)。依替巴肽和rt-PA聯(lián)合溶栓2期研究顯示，聯(lián)合靜脈使用rt-PA（0.6 mg/kg）和血小板膜糖蛋白Ⅱb/III a阻滯劑依替巴肽（135 mg/kg）是安全的。

    靜脈溶栓與他汀類藥物  一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床隨機(jī)對(duì)照研究提示，他汀類藥物具有一定神經(jīng)保護(hù)作用，但急性缺血性腦卒中患者使用他汀類藥物的臨床獲益還存有爭(zhēng)議；尤其對(duì)于靜脈溶栓聯(lián)合他汀類藥物治療是否有改善預(yù)后的作用及是否會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，研究以負(fù)面結(jié)果居多，可能與一些研究樣本量較小及試驗(yàn)中偏移有關(guān)。

    西班牙一項(xiàng)研究在大鼠模型及臨床試驗(yàn)階段均未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物聯(lián)合靜脈溶栓治療較未用他汀組增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)；且2組死亡率、神經(jīng)功能評(píng)分等指標(biāo)也沒有顯著差異。兩項(xiàng)歐洲靜脈溶栓登記研究匯總分析結(jié)果顯示，接受靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者，溶栓前曾使用中等劑量（相當(dāng)于40 mg辛伐他?。┙M和大劑量（相當(dāng)于80 mg辛伐他汀）組與未用他汀組相比，溶栓治療后癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高；但應(yīng)用他汀類藥物的患者較未使用者臨床結(jié)局更好，在低、中等劑量組更為顯著。提示癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)與他汀類藥物用量有關(guān)，他汀類藥物治療整體獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

    四、小結(jié)

    靜脈溶栓治療是已證實(shí)的急性缺血性腦卒中的有效治療手段，但因時(shí)間窗和出血并發(fā)癥，目前溶栓率較低。指南推薦符合適應(yīng)癥患者盡可能行溶栓治療，同時(shí)強(qiáng)調(diào)對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)估，掌握溶栓治療的時(shí)機(jī)和指征。

    作者：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院老年病科  盧曉喆，黃焱延

    來源：中華老年心腦血管疾病2014年11月第16卷第11期