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    脂蛋白脂酶為甘油三酯代謝的關(guān)鍵酶，其功能狀態(tài)既受脂蛋白脂酶基因的影響，也受機(jī)體代謝因素的制約。脂蛋白脂酶因活性和含量而改變其脂解功能，從而影響全身脂質(zhì)代謝和分布。脂蛋白脂酶活性的降低可以產(chǎn)生胰島素抵抗及代謝綜合征的諸多表現(xiàn)。胰島素抵抗與脂蛋白脂酶活性、結(jié)構(gòu)等改變具有一定相關(guān)性。脂蛋白脂酶與代謝綜合征之間可能存在某種內(nèi)在的聯(lián)系，現(xiàn)就代謝綜合征與脂蛋白脂酶兩者間相互關(guān)系綜述如下。

    1  脂蛋白脂酶的作用和病理生理意義

    脂蛋白脂酶是循環(huán)中甘油三酯代謝的限速酶，具有以下4個(gè)方面生理功能。
    （1）水解富含甘油三酯的乳糜顆粒和極低密度脂蛋白（VLDL）中的甘油三酯部分為機(jī)體組織提供脂肪酸。
    （2）與脂蛋白相互作用而不依賴于其脂溶活性，使酶將脂蛋白結(jié)合到血管壁上，促進(jìn)甘油三酯的水解及脂蛋白顆粒的攝?。蜃饔茫?br />     （3）作為L(zhǎng)DL受體和其他幾種LDL受體家族成員的配體。
    （4）可以介導(dǎo)選擇性攝取脂質(zhì)相關(guān)蛋白和脂溶性維生素，促進(jìn)脂蛋白之間顆粒脂質(zhì)與表面載脂蛋白交換，參與磷脂和載脂蛋白向高密度脂蛋白的轉(zhuǎn)移。脂蛋白脂酶含量或活性改變可影響TG代謝和血脂水平形成特有的血脂異常：高甘油三酯血癥、低HDL血癥。LPL的配體作用可能參與脂質(zhì)在脂肪組織或巨噬細(xì)胞的積累，參與肥胖和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病。

    2  代謝綜合征的表現(xiàn)

    代謝綜合征是胰島素抵抗為核心的代謝失調(diào)癥候群，它包括中心性肥胖、血糖調(diào)節(jié)失調(diào)、血脂紊亂（代謝綜合征特有的血脂異常：高甘油三酯血癥、血HDL降低）、高血壓、嘌呤代謝障礙、脂肪肝等集聚體，是復(fù)雜遺傳背景和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。根據(jù)流行病學(xué)研究代謝綜合征以上表現(xiàn)的產(chǎn)生可能存在共同土壤，是原因不明的諸多危險(xiǎn)因素的聚集共同作用的結(jié)果。代謝綜合征的多種表現(xiàn)的最終結(jié)局-動(dòng)脈硬化性疾病嚴(yán)重危害人們的健康。

    3  脂蛋白脂酶與代謝綜合征

    3.1  脂蛋白脂酶與血脂

    脂蛋白脂酶結(jié)構(gòu)和功能異常直接引起高甘油三酯、低HDL血癥。在脂蛋白脂酶缺乏的雜合子個(gè)體中觀察到低水平的肝素化血漿脂蛋白脂酶與甘油三酯升高相關(guān)。脂蛋白脂酶缺乏的人和鼠均表現(xiàn)出HDL水平的顯著降低。已有研究發(fā)現(xiàn)LPL基因內(nèi)含子3C→T突變引起高甘油三酯血癥，研究者認(rèn)為該突變是日本人群高甘油三酯血癥的主要遺傳因素。已發(fā)現(xiàn)突變中Ａsp9Ａsn Ａsn291Ser　Ｇly188Ｇlu和其他一些頻率相對(duì)較低的突變通常與血高ＴＧ、低ＨＤＬ及早發(fā)冠心病呈正相關(guān)。應(yīng)用LPL轉(zhuǎn)基因鼠觀察到TG 、VLDL顯著減少，HDL增高，這可能與脂蛋白脂酶對(duì)富含TG脂蛋白的清除和VLDL轉(zhuǎn)化明顯加速有關(guān)；而敲除LPL基因的小鼠卻出現(xiàn)高TG和HDL血癥。已發(fā)現(xiàn)LPL基因突變Pro207Leu可導(dǎo)致高乳糜微粒血癥。LPL催化功能缺陷是導(dǎo)致家族性乳糜血癥的最常見的原因，由于LPL功能缺失，使血漿TG清除延遲，造成空腹TG水平顯著升高，乳糜微粒大量蓄積，也顯著降低了HDL含量。

    2型糖尿病患者脂蛋白脂酶基因PvuⅡ酶切多態(tài)性的觀察對(duì)照人群中P-P-基因型組Apr-B水平非常顯著低于非P-P-基因組?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)脂蛋白脂酶基因變異有110種， LPL基因的改變不同程度影響TG、LDL和HDL的水平。有些ＬＰＬ變異自身對(duì)機(jī)體血脂水平并無(wú)嚴(yán)重影響，但與其他遺傳因素或環(huán)境因素合并時(shí)則產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床癥狀。由此可見LPL基因改變引起血脂異常過(guò)程是復(fù)雜的?？赡艽嬖谝欢ǖ倪z傳背景作用下，在環(huán)境變化的負(fù)荷下而引起血脂代謝紊亂，說(shuō)明遺傳易感性的差異。代謝綜合征血脂紊亂的特點(diǎn)與脂蛋白脂酶結(jié)構(gòu)和功能異常相似的表現(xiàn)。故脂蛋白酯的活性或者基因等方面的異?？赡苁且葝u素抵抗的背景之一。

    3.2  脂蛋白脂酶與肥胖

    脂蛋白脂酶作為肥胖的重要候選基因已備受關(guān)注。王紹欣等對(duì)48例腹部手術(shù)的患者進(jìn)行血清LPL和組織LPL含量分析。結(jié)果表明高血壓肥胖組LPL血清含量與BMI、WHR呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)認(rèn)為肝素前LPL的含量反應(yīng)LPL的活性水平。肝素前LPL量與腹部脂肪堆積程度和胰島素水平有關(guān)。

    李蓉等對(duì)98例肥胖患者LPL基因第8內(nèi)含子HINDⅢ酶切位點(diǎn)的基因多態(tài)性進(jìn)行研究，其中有H+等位基因者的腰圍顯著高于非H+基因型，表明LPL基因HINDⅢ多態(tài)性與肥胖人群脂肪的向心性聚集有關(guān)系。Jemaa等對(duì)236例肥胖者LPL基因多態(tài)性分析顯示HINDⅢ多態(tài)性與BMI相關(guān)，研究顯示亞洲人群更傾向形成中心形肥胖，而且認(rèn)為，有HINDⅢ酶切點(diǎn)的H+基因型者易出現(xiàn)中心性肥胖。轉(zhuǎn)基因兔全身LPL的超表達(dá)，可以改善因高脂飲食所致胰島素抵抗，使體內(nèi)脂肪表現(xiàn)為小脂肪細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，體脂總量降低。Gread wood提出脂肪組織與肌肉LPL活性比值升高，即脂肪組織活性更高時(shí)，可能使FFA到脂肪組織導(dǎo)致脂肪的過(guò)度存儲(chǔ)和肥胖（LPL的看門作用）， “盜竊底物”假說(shuō)預(yù)測(cè)肌肉脂蛋白脂酶增加，能抵消肥胖。脂蛋白脂酶參與肥胖的發(fā)生可能與LPL組織特異性表達(dá)和活性改變有關(guān)。

    3.3  脂蛋白脂酶與高血壓

    王紹欣等發(fā)現(xiàn)肝素前LPL量與收縮壓、舒張壓呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為肝素前LPL及其介導(dǎo)的血脂代謝紊亂、胰島素抵抗與肥胖、高血壓發(fā)病相關(guān)聯(lián)。并認(rèn)為L(zhǎng)PL影響血壓原因：
    （1）是直接作用于血管壁導(dǎo)致動(dòng)脈硬化而影響血壓水平；
    （2）通過(guò)血脂代謝紊亂介導(dǎo)而影響血壓水平。
    基因研究發(fā)現(xiàn)LPL基因旁側(cè)區(qū)域的某些基因或LPL基因本身參與國(guó)人高血壓的發(fā)生。高血壓是多基因相互作用，以基因-環(huán)境交互影響的多基因疾病，可能存在多個(gè)微效基因的聯(lián)合缺陷，并依據(jù)環(huán)境背景而發(fā)病。LPL基因可能是其微效基因之一。

    3.4  脂蛋白脂酶與糖尿病

    LPL基因突變引起LPL功能異常，引起LPL量的減低和活性的下降，造成血漿甘油三酯水平的升高，促進(jìn)胰島素抵抗的產(chǎn)生而引起糖尿病。外源性脂質(zhì)吸收形成乳糜顆粒后，經(jīng)LPL作用形成FFA，而血FFA長(zhǎng)期升高，導(dǎo)致2型糖尿病患者β細(xì)胞功能缺陷，從而引起胰島素抵抗。雜合子的脂蛋白脂酶缺乏鼠引起低血糖和高胰島素血癥。雜合子脂蛋白脂酶缺陷與糖耐量異常、糖尿病前期（pre-diabetes）肥胖、糖尿病有一定關(guān)聯(lián)。脂蛋白脂酶基因功能缺陷的雜合子可能出現(xiàn)脂代謝紊亂的“X綜合征”。糖尿病時(shí)，由于脂蛋白脂酶蛋白的免疫反應(yīng)活性降低，減弱了脂蛋白脂酶mRNA的穩(wěn)態(tài)水平，及其催活性，使2型糖尿病患者LPL活性普遍減低，這是糖尿病發(fā)生高甘油三酯、低HDL血癥原因之一。2型糖尿病患者及其一級(jí)親屬具有高甘油三酯血癥、低HDL血癥表現(xiàn)2型糖尿病在糖代謝紊亂發(fā)生之前就發(fā)生脂代謝紊亂，說(shuō)明遺傳因素仍起作用。

    3.5  脂蛋白脂酶與動(dòng)脈硬化

    LPL的功能變化與動(dòng)脈硬化發(fā)生與消退有一定的聯(lián)系。外源性脂質(zhì)吸收后形成乳糜顆粒，再經(jīng)LPL作用形成FFA、乳糜顆粒殘粒。內(nèi)源性脂質(zhì)在肝臟產(chǎn)生后，經(jīng)LPL作用形成小VLDL，再經(jīng)肝脂酶變成明顯致動(dòng)脈粥樣硬化作用的IDL、LDL。高甘油三酯血癥產(chǎn)生的膽固醇含有較多的VLDL和CM殘粒易被巨噬細(xì)胞攝取，進(jìn)入動(dòng)脈壁沉著于粥樣斑塊內(nèi)產(chǎn)生致動(dòng)脈硬化作用，高甘油三酯通過(guò)降低HDL-C水平及使S-LDL增加而促進(jìn)動(dòng)脈硬化的形成。LPL在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展上有兩方面作用：一是脂蛋白脂酶是水解循環(huán)中甘油三酯的限速酶，能降低甘油三酯和提高HDL水平，對(duì)抑制動(dòng)脈硬化有益。有研究顯示：轉(zhuǎn)基因兔有多部位明顯表達(dá)LPL的作用使血中VLDL、IDL、LDL下降，HDL上升。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果看該轉(zhuǎn)基因兔的高膽固醇血癥和動(dòng)脈硬化被明顯抑制。

    另一方面LPL具有致動(dòng)脈硬化作用，有研究發(fā)現(xiàn)在家兔模型動(dòng)脈上LPL194在損傷的血管壁上表達(dá)能夠引起脂質(zhì)沉積并有巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，從而促進(jìn)動(dòng)脈硬化病變的形成。這可能與LPL在巨噬細(xì)胞膜上表現(xiàn)配體的作用有關(guān)，該作用促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，產(chǎn)生動(dòng)脈硬化。糖尿病和高膽固醇血癥人群中發(fā)現(xiàn)存在高水平的糖化LDL。Zinmmermann R等發(fā)現(xiàn)LPL有介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞對(duì)糖化LDL的攝取，包括輕微糖化和嚴(yán)重糖化的LDL。這一過(guò)程不依賴于LDL受體和清道夫受體途徑，且與LPL的活性程度無(wú)關(guān)。推測(cè)巨噬細(xì)胞通過(guò)LPL對(duì)cLDL和糖化LDL攝取是通過(guò)不同途徑實(shí)現(xiàn)的。LPL在糖化LDL從循環(huán)中移除過(guò)程中起到重要作用。

    由此我們推測(cè)LPL在動(dòng)脈硬化形成（尤其是糖尿病患者動(dòng)脈硬化形成）過(guò)程中起著重要作用。循環(huán)中糖化LDL的移除有利于抗動(dòng)脈硬化，而巨噬細(xì)胞內(nèi)糖化LDL積累，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈硬化形成。是否形成泡沫細(xì)胞可能與巨噬細(xì)胞的消化能力和細(xì)胞內(nèi)糖化LDL積累有關(guān)，因糖尿病、高膽固醇患者循環(huán)中存在高水平糖化LDL，因此具有更高的動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)LPL在動(dòng)脈硬化形成過(guò)程中起著重要作用。

    4  小結(jié)

    綜上所述，LPL活性或量的改變功能的失衡，不僅產(chǎn)生血脂紊亂，而且與代謝綜合征、胰島素抵抗及代謝失調(diào)眾多表現(xiàn)如中心性肥胖、血糖調(diào)節(jié)失調(diào)、高血壓、脂肪肝等密切相連?？赡苤轮|(zhì)在脂肪組織或巨噬細(xì)胞的積累，參與肥胖和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病，與代謝綜合征表現(xiàn)及結(jié)局一致的特點(diǎn)。代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展與LPL功能及功能失調(diào)可能存在某種內(nèi)在的聯(lián)系。