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    哮喘是一種慢性的氣管變態(tài)反應(yīng)性炎癥，由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子參與。這些細(xì)胞產(chǎn)生的介質(zhì)和細(xì)胞因子，有的直接作用于氣管，有的通過神經(jīng)介質(zhì)間接作用于氣管，引發(fā)慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥反應(yīng)。而腫瘤壞死因子TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的具有廣泛生物學(xué)活性的多肽，與機(jī)體炎癥、免疫反應(yīng)密切相關(guān)。適量的TNF-α對機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用，而其慢性刺激或大量釋放卻可以引起組織的免疫損傷。當(dāng)過敏原刺激時(shí)，肺的巨噬細(xì)胞活化，釋放TNF-α等一系列炎癥介質(zhì)，激活T淋巴細(xì)胞，而活化的T淋巴細(xì)胞分泌白介素-2和一氧化氮等介質(zhì)，參與氣道炎癥反應(yīng)過程及肺上皮細(xì)胞的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。因此，TNF-α在哮喘發(fā)病中起到重要作用。研究表明TNF-α在哮喘患者的痰、肺泡灌洗液、外周血及支氣管黏膜均有高水平表達(dá)。本文就TNF-α水平的變化及其基因多態(tài)性與哮喘發(fā)病過程的關(guān)系綜述如下。

    1.TNF-α在哮喘病人外周血中的變化

    溫志紅等比較了哮喘急性發(fā)作期與緩解期血清中TNF-α的水平，發(fā)現(xiàn)發(fā)作期血清中TNF-α水平較緩解期、對照組明顯升高，提示TNF-α參與哮喘發(fā)病。并且緩解期使用激素組與未用激素組相比，前者TNF-α的水平下降更顯著，接近正常對照水平，這是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素可抑制TNF-α等細(xì)胞因子的產(chǎn)生和活性，從而打斷炎癥介質(zhì)的級聯(lián)反應(yīng)，減輕氣道炎癥反應(yīng)。其他大量報(bào)道均表明哮喘發(fā)作期TNF-α水平明顯高于緩解期和對照組，提示TNF-α與哮喘的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。因此，TNF-α是一個(gè)判斷哮喘病情的指標(biāo)。

    2.TNF-α在哮喘病人痰中的變化

    趙海濤等利用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）方法測定痰標(biāo)本中TNF-α的mRNA水平，發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)部分標(biāo)本可以成功地?cái)U(kuò)增出所需的PCR產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)哮喘組TNF-αmRNA的表達(dá)量與正常對照組相比有明顯差異，且與患者痰中嗜酸粒細(xì)胞百分比及病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示痰中TNF-α的mRNA表達(dá)量的增高可能預(yù)示著氣道炎癥，特別是嗜酸粒細(xì)胞炎癥的嚴(yán)重程度。但是，哮喘患者與慢支患者間TNF-αmRNA表達(dá)量無明顯差異，說明TNF-α為一非特異性指標(biāo)。其他研究者也證明哮喘急性發(fā)作期中，痰中TNF-α水平明顯高于哮喘緩解期與正常對照。

    3.TNF-α在哮喘病人支氣管和肺泡灌洗液中的變化

    已有研究發(fā)現(xiàn)哮喘病人支氣管灌洗液中白細(xì)胞基礎(chǔ)分泌TNF-α增加，并且經(jīng)植物血凝素等刺激后，其分泌量呈數(shù)量級增加。薛玉文等檢測了26例哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中TNF-α水平，并分析其與患者肺功能的相關(guān)性，結(jié)果顯示，哮喘患者肺泡灌洗液中TNF-α含量明顯高于正常人。王偉等以卵白蛋白致敏和吸入激發(fā)復(fù)制哮喘豚鼠模型，以L929細(xì)胞殺傷和MH60.BSF2細(xì)胞增殖反應(yīng)檢測TNF-α，發(fā)現(xiàn)哮喘豚鼠支氣管肺泡灌洗液及肺泡巨噬細(xì)胞上清液中TNF-α明顯升高并呈動態(tài)改變。

    4.腫瘤壞死因子啟動子基因多態(tài)性與哮喘的相關(guān)性

    哮喘的發(fā)病受遺傳和環(huán)境等因素的影響。TNF-α為候選的哮喘易感基因之一。人TNF-α基因位于人類染色體6p21.3上。遺傳學(xué)研究表明，該區(qū)域存在與哮喘發(fā)病相關(guān)的基因座位。在TNF-α啟動子區(qū)-308位含有一個(gè)單堿基變異（G→A）取代，其突變型基因命名為TNF2,G→A的替換可使TNF-α轉(zhuǎn)錄水平升高6~7倍。有關(guān)TNF-α基因多態(tài)性與哮喘關(guān)系的研究多在白人患者中進(jìn)行，結(jié)果不一致。Moffatt對88個(gè)核心家系的413例對象進(jìn)行研究，結(jié)果表明哮喘患者中的TNF-α基因高表達(dá)與TNF-α啟動子多態(tài)性（TNF-308*2）和LTα基因多態(tài)性（LTαNCOI*1）有關(guān)。Witte對236例研究對象進(jìn)行的病例研究也表明TNF-308*2等位基因與哮喘的發(fā)生有關(guān)。并且Albuqurque認(rèn)為TNF-308*1和LTαNCOI*2兩個(gè)等位基因可以使哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)性增加5倍。但是，Louis等的研究并未發(fā)現(xiàn)TNF-α基因多態(tài)性與哮喘易感性及表型間存在相關(guān)性。Buckova和Shek在各自的研究中也未發(fā)現(xiàn)TNF-308的各等位基因在病例組和對照組之間的分布頻率存在差異。

    國內(nèi)也進(jìn)行了有關(guān)TNF-α基因多態(tài)性與哮喘關(guān)系的研究，結(jié)論也不盡一致。高金明等采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性長度多態(tài)性（PCR-RFLP）方法探討了TNF-α基因多態(tài)性和哮喘遺傳易感性及哮喘表型的關(guān)系，結(jié)果顯示TNF-α22純合子在哮喘組的頻率高達(dá)20.8%,等位基因頻率為0.42,明顯高于健康對照組。這一結(jié)果提示，TNF-α22純合基因型和我國哮喘患者的易感性明顯相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)TNF-α22基因是哮喘發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是未發(fā)現(xiàn)TNF-α基因多態(tài)性與肺功能損害程度的相關(guān)性。而趙海軍等也研究了TNF-308等位基因和基因型在中國東北漢族哮喘患者和健康對照者之間分布情況，發(fā)現(xiàn)TNF-308等位基因在哮喘組和健康對照組之間的分布差異并無顯著性，TNF-308的3種基因型（GG、GA和AA）在哮喘組和健康對照組的分布差異也無顯著性。

    以上研究結(jié)果的矛盾可能與樣本數(shù)量不足及遺傳背景有關(guān)。要闡明TNF-α基因在哮喘發(fā)病中的作用，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和家系的數(shù)目。

    5.結(jié)論

    TNF-α是導(dǎo)致血管炎癥損傷和炎性細(xì)胞浸潤的主要因素，它通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子如細(xì)胞間粘附分子（ICAM）-1、血管細(xì)胞粘附分子（VCAM）-1表達(dá)，誘導(dǎo)血小板活化因子及IL-1、IL-8的釋放，促進(jìn)炎癥細(xì)胞粘附、游走、浸潤及中性粒細(xì)胞脫顆粒、呼吸暴發(fā)，引起組織損傷。因此，TNF-α在哮喘的發(fā)病過程中起到重要作用，其mRNA及蛋白水平均明顯上升，從而成為判斷哮喘發(fā)病過程、病情程度的一項(xiàng)敏感而非特異的指標(biāo)。