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    早在1922年Sampson首先報道并提出子宮內膜異位癥，進入21世紀以來子宮內膜異位癥發(fā)病率為10%～15%，已成為婦科常見病、多發(fā)病。子宮內膜異位癥是具有侵襲性、復發(fā)性惡性行為的良性疾病，發(fā)生于具有卵巢功能的生育期婦女，而這一生理時期長達30年以上，且是女性一生中最為重要和輝煌的時期。子宮內膜異位癥侵擾著廣大婦女的身心健康，嚴重地影響著她們的生活質量，因此引起了醫(yī)學界的高度關注，成為婦產科學領域研究的重要內容之一。關于子宮內膜異位癥發(fā)病因素的探討歷時久遠，其中Sampson 提出的“經血倒流內膜種植”是最早期也是最為經典的學說之一，迄今為止各種相關學說都不能以一蓋全，解釋全部的臨床現象。國內外學者應用現代科學技術從分子學、基因學、蛋白組學和遺傳學層面進行研究探討，我們期待在子宮內膜異位癥的發(fā)病機制方面有所突破和發(fā)現。

    子宮內膜異位癥的臨床表現呈現出多樣性、復雜性，被臨床醫(yī)師診斷為子宮內膜異位癥的患者70%～80%因疼痛而就醫(yī)，30%～50%因不育就醫(yī)。少部分患者異位病灶的部位特殊，如泌尿道、腸道和呼吸道，臨床表現為血尿、便血和咯血或相應器官的功能受損，這些患者會因此而就診于內外科；還有少數患者診斷明確而無臨床癥狀。總之，掌握和了解子宮內膜異位癥的臨床發(fā)病為周期性特點，做出子宮內膜異位癥的臨床診斷并不困難，困難的是子宮內膜異位癥治療后復發(fā)、受累器官功能恢復以及深部內膜異位病灶的治療。

    治療子宮內膜異位癥的目的有三個方面，即緩解癥狀、解除受累器官功能影響和預防病灶惡變。子宮內膜異位癥的治療包括藥物、手術以及手術聯合藥物或藥物聯合手術，手術有保守性手術、根治性手術。無論選擇哪一種治療方案，最為關鍵的是根據每一位患者的具體情況制訂個體化的治療方案，這是子宮內膜異位癥治療的關鍵。本文就子宮內膜異位癥的治療策略進行闡述。

    一、藥物治療

    以往對子宮內膜異位癥藥物治療的闡述以假孕療法、假絕經療法分類，究其治療原則或治療目的是緩解癥狀、通過抑制排卵解除疼痛和控制病灶。在此以治療目的分別展開闡述。

    （一）緩解癥狀為主

    非甾體抗炎藥物，以萘普生（naprpxen）為代表的非甾體抗炎藥，通過抑制前列腺素合成而起到鎮(zhèn)痛抗炎作用，以達到解除疼痛之目的，主要用于無明顯病灶和無相應器官功能障礙，并且用藥有效者。

    （二）抑制排卵

    1. 類甾體睪酮衍生物：此類合成藥物以丹那唑（danazol）為代表，1971年Greenblatt等首次報道丹那唑治療子宮內膜異位癥，隨之成為美國FDA批準為專門治療子宮內膜異位癥的第一個藥物。它是20世紀80年代治療子宮內膜異位癥的首選藥物，也是作為判斷治療子宮內膜異位癥療效的金標準。丹那唑為17-乙炔睪酮衍生物，有弱雄激素活性，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用，而無雌、孕激素活性?；A實驗和臨床研究都發(fā)現丹那唑與甾體激素受體結合，抑制或影響卵巢性激素水平，從而影響或緩慢地達到抑制排卵的作用；丹那唑還直接作用于子宮內膜受體，導致內膜萎縮，緩解疼痛有效率可達90%，并且可以控制病灶。然而，丹那唑的蛋白同化作用以及弱雄激素活性使得副反應凸顯，主要表現為肝臟功能受損和雄性體征出現。接受治療的患者80%有副作用出現，有20%的患者因此而必須停藥，停藥后6～12個月疾病復發(fā)。

    2003年Cottreau等報道了丹那唑與卵巢癌的關系，提示應用丹那唑的子宮內膜異位癥患者發(fā)生卵巢癌的風險明顯大于對照組，雖然到目前為止僅為少量文獻報道，但是雄激素與卵巢癌發(fā)生的關系不得不引起我們的高度關注。丹那唑的副作用以及與卵巢癌發(fā)生風險使得丹那唑的應用受到一定的限制。丹那唑用法為200～300 mg，bid，口服，每日不超過800 mg。丹那唑有陰道栓劑，用法為100 mg，qn，持續(xù)3～6個月。內美通（nemestran）為19-去甲睪酮衍生物，與丹那唑藥理作用類似，對肝臟功能的影響和類雄激素作用小于丹那唑。歐洲國家應用較普遍。內美通用法為10 mg，biw，口服，持續(xù)3～6個月。

    2. 促卵泡生成激素釋放激素激動劑（GnRH-a）：是對第6位和（或）第10位的氨基酸進行修飾后人工合成的十肽分子結構，其生物效應較內源性GnRH增加百倍，并且半衰期長。GnRH-a對垂體有雙重作用，小劑量、脈沖性輸入時，可激發(fā)垂體功能，促進促黃體生成素（LH）釋放，誘發(fā)排卵；大劑量持續(xù)給予GnRH-a時，GnRH-a將占據垂體大部分GnRH受體，減少垂體促卵泡生成素（FSH）和LH分泌及卵巢性激素合成，作用類似“藥物性卵巢切除術”，出現停經、異位的內膜組織萎縮。一般用藥至第3個周期時臨床癥狀緩解，子宮內膜異位病灶開始縮小，繼續(xù)用藥后臨床癥狀明顯緩解甚至消失，臨床研究及經驗證實6個周期療效優(yōu)于3個周期，因此建議以6個周期為宜，不得超過6個周期。GnRH作用下的假絕經是可恢復的，停藥后次月下丘腦-垂體-卵巢軸功能即可恢復，不影響并有益于治療后排卵受孕。GnRH的副作用主要為低雌激素水平而引起的低雌激素癥狀，血管舒縮障礙和骨量丟失?；颊咧髟V潮熱、關節(jié)酸痛等發(fā)生率約為77%，往往發(fā)生于用藥的第2～3個周期，根據子宮內膜異位癥治療“雌激素窗口”學說，即用藥后雌二醇（E2）水平維持在109.8～183.0 pmol/L水平，既不會導致骨質疏松，也不會引起異位內膜生長。給予反向添加治療（add-backtherapy），即在用GnRH-a第 2～3個周期開始反向添加，比如，每日口服妊馬雌酮（商品名：倍美力） 0.300～0.625 mg，甲羥孕酮2～5 mg 各1次；或者口服避孕藥去氧孕烯炔雌醇片（商品名：媽富?。?。關于反向添加治療可選擇的甾體類激素藥物，臨床醫(yī)師有各自的經驗，關鍵是理解“雌激素窗口”的理念，掌握給藥劑量。

    目前，所有治療子宮內膜異位癥的藥物療效明確，差異就在于藥物的副作用。而只有GnRH-a的副作用能夠預防和糾正，患者的順應性好，因此GnRH-a長效緩釋制劑在發(fā)達國家中被作為治療子宮內膜異位癥最常用的藥物，對子宮內膜異位癥復發(fā)者更是優(yōu)先應用，由于目前長效GnRH-a藥物均來自國外，價格昂貴，并不是大多數國人都能夠承受的。臨床常用的GnRH-a長效緩釋制劑有亮丙瑞林（leuprolide），商品名抑那通，3.75 mg；戈舍瑞林（goserelin），商品名諾雷得，3.6 mg，皮下注射；曲普瑞林（t**torelin），商品名達菲林，3.75 mg，肌肉注射，每28 d一次，連續(xù)6次。

    3. 口服避孕藥：避孕藥抑制排卵的機制是作用于下丘腦水平，使得下丘腦-垂體-卵巢軸被抑制從而不能排卵；避孕藥中的孕激素成分使子宮內膜增殖下降，內膜細胞凋亡，同樣的細胞生物行為的變化出現在異位的內膜細胞，臨床表現為月經量減少，痛經緩解，病灶不再增大。1958年Kistner在美國產科與婦科雜志發(fā)表了一篇論文，介紹了首先應用口服避孕藥治療子宮內膜異位癥。隨著避孕藥配方的不斷探索和改進，口服避孕藥的藥效愈來愈好，副作用愈來愈小，治療滿意率可達80%，愈來愈廣得被醫(yī)師推薦和患者接受?？诜茉兴幍膬?yōu)點還在于能夠較長期地應用，并且價格低廉。

    4. 宮內絕育器：曼月樂為左炔諾孕酮宮內釋放系統（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS，Mirena），20世紀70年代用作避孕，為T形結構，縱臂含左旋18-甲基炔諾酮（LNG），每日釋放20 μg，可放置5年。Fedele等[6]研究發(fā)現，對11例陰道直腸隔子宮內膜異位癥患者宮內放置曼月樂，12個月后觀察，痛經、盆腔疼痛、深部性交痛緩解，病灶縮小。關于曼月樂治療子宮內膜異位癥的小樣本報道屢見不鮮，臨床經驗證實曼月樂適用于痛經和月經量增多而子宮增大不明顯的患者，不良反應為在放置初期（2～6個月）出現少量不規(guī)則陰道流血，給予對癥處理即可[7]。

    5. 單用孕激素類藥物：持續(xù)給予孕激素即假孕療法，因為用藥期間極易出現突破性出血，加之出現的副作用，患者依從性差而放棄。而周期性用藥的患者順應性好，藥物副作用少，均優(yōu)于持續(xù)給藥方案，但是控制病灶的作用不明顯。

    6. 其他藥物：三苯氧氨、米非司酮等療效尚不穩(wěn)定，停藥后癥狀復發(fā)，且有癥狀反彈之虞。研究發(fā)現子宮內膜異位癥患者的異位以及在位內膜均有芳香化酶表達，而對照組則無表達，應用芳香化酶抑制劑治療子宮內膜異位癥引起了臨床醫(yī)師的興趣，已有個案或小樣本報道。選擇性孕酮受體調節(jié)劑的特異性抗內膜增殖使其萎縮的作用正在臨床研究中。由此可見，關于藥物治療子宮內膜異位癥有許多我們未知的空間需要去探索。

    二、手術治療

    子宮內膜異位癥手術治療分為兩大類：保留卵巢的保守性手術，切除卵巢的根治性手術。重點在于前者。保守性手術的目的：第一，去除或縮減病灶，改善微循環(huán)；其次，恢復盆腔內生殖器解剖，比如輸卵管黏連，卵巢與輸卵管之間的解剖關系等；明確病灶有無惡變，保留卵巢功能。有條件的則以腹腔鏡術式為首選。對于保守性手術的目的、術式和范圍，臨床醫(yī)師已達成共識，需要強調的是無論經腹還是腹腔鏡手術，須注意卵巢異位病灶切除時對卵巢功能的保護。眾所周知，卵巢皮質中的始基卵泡是有限的，是不會再生的，在切除內膜異位病灶的同時會帶走部分正常卵巢組織，這就意味著有卵泡喪失。Muzii等報道54%的卵巢子宮內膜異位囊腫標本會同時剝除瘤體周圍的卵巢組織。

    手術中電凝也會破壞卵巢組織以及引起術后創(chuàng)面炎癥反應，縫合造成血供不暢等都會造成卵巢儲備功能下降，并且系統研究手術與卵泡儲備以及卵巢功能發(fā)現，卵巢門附近被切除的卵巢組織有始基卵泡和次級卵泡，被切除的子宮內膜異位癥病灶帶走的卵巢組織中只有卵巢門處的組織才具有卵泡和功能。有學者研究發(fā)現35歲以下的患者卵巢組織易受損傷，接受子宮內膜異位病灶手術的患者，獲卵率以及妊娠率都低于未曾接受過手術的對照組。接受腹腔鏡子宮內膜異位病灶剝除的卵巢比正常卵巢的獲卵率減少53%，而卵子受精率和胚胎質量的比率與對照組比較沒有差異。提示手術對卵巢儲備功能的影響是造成卵泡數量減少的原因，但是并不影響卵子的質量。至于如何預防，在手術中要注意以下幾點，提高手術技能，注意組織解剖層次，避免傷害正常卵巢組織及血管（特別是卵巢門部位）；對卵巢組織減少使用電凝止血，有出血則定位、定點止血；必要時可采用縫合壓迫止血。

    三、手術聯合藥物

    手術聯合藥物中是否術后立即給藥根據患者的具體情況而決定。如果患者因子宮內膜異位而不育，并且是以卵巢子宮內膜異位癥為主，手術切除病灶后盆腔解剖和微環(huán)境改變有利于受孕，一般手術后6個月以內是最佳時機，在此期間可以不予用藥，給予患者受孕指導令其自然受孕。手術后聯合用藥可增加妊娠率的小樣本報道很多，也有研究提示手術后給予藥物治療，比如GnRH-a并不能夠增加妊娠率，這些問題已引起了大家的關注，相關臨床研究和觀察正在進行。對于有排卵障礙的患者術后給予輔助生育技術支持是有好處的?；颊吲枨粌饶ぎ愇徊≡顝V泛而嚴重，并且以深部內膜異位病灶為主建議術后給藥，可以延緩復發(fā)。

    四、子宮內膜異位病灶惡變

    自1925年Sampson首先報道子宮內膜異位癥惡變至2006年，文獻報道共有900例，發(fā)生率為0.7%～1.5%。子宮內膜異位癥病灶惡變部位多為卵巢（81.9%）和腸道（5.2%），其余為盆腔、陰道直腸隔、陰道、會陰切口、剖宮產手術瘢痕和臍部等。北京協和醫(yī)院報道1例嚴重的腹壁瘢痕子宮內膜異位癥惡變，預后不良。子宮內膜異位癥惡變的病理診斷標準是在同一卵巢內子宮內膜異位癥病灶和癌并存；病灶中有良性的子宮內膜異位癥病灶向惡性移行的組織形態(tài)證據。臨床表現為病灶在短期內增大或出現新的病灶，疼痛性質有變化，影像學檢查（超聲、CT、MRI）病灶內有乳頭樣圖像、病灶局部不規(guī)則增厚和病灶血流豐富，CA125升高或不斷上升。

    趙文榮等報道卵巢子宮內膜異位癥1289例中惡變14例，惡變率為1%，惡變病灶與良性病灶比較，病灶增大，痛經程度改變、超聲提示有乳頭樣回聲結構以及CA125水平升高，差異有統計學意義。當子宮內膜異位癥病灶增大≥10 cm、CA125升高≥500 U/L，患者腹痛性質有變化，影像學檢查有提示時，則應高度懷疑子宮內膜異位癥病灶惡變。位于盆腔以外的子宮內膜異位癥病灶有治療條件的均應以手術切除病灶為原則。比如手術瘢痕中子宮內膜異位癥病灶，一旦診斷就需手術切除。

    對于子宮內膜異位癥治療后復發(fā)、深部子宮內膜異位癥的治療仍遵循上述治療原則和治療方法。綜上所述，對子宮內膜異位癥的治療，腹腔鏡手術是最合適的手術方式，抑制排卵是最好的藥物治療，妊娠是最有效的生理治療。關鍵在于治療方案因人而異，比如已生育的患者以緩解癥狀、控制病灶為主，治療期間警惕病灶惡變；不育的患者則應以幫助恢復生殖功能為主；未生育的年輕患者治療最為棘手，在治療過程中要重視保護卵巢功能和生殖器官。（子宮內膜異位癥的治療策略 楊丹）