妊娠期呼吸系統(tǒng)疾病常見藥物的應(yīng)用
妊娠期用藥既要保證對孕產(chǎn)婦無明顯不良反應(yīng)，還必須保證對胚胎、胎兒和新生兒無不良影響，如用藥不當，會危及胚胎甚至導(dǎo)致胎兒畸形，所以要提倡合理用藥。美國食品和藥物管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）根據(jù)藥物對胎兒致畸的情況將藥物對胎兒的危害等級分為A、B、C、D、X五個級別，其中A級藥物對孕婦安全，對胚胎、胎兒無危害；B級藥物對孕婦比較安全，對胎兒基本無危害；C級藥物僅在動物實驗研究時證明有損傷胚胎或致畸作用，然而在人類中的研究證實，用藥時需權(quán)衡利弊；D級藥物對人類胎兒危害有確切證據(jù)，但可能對孕婦有利，因此除非孕婦用藥后有絕對效果，否則不考慮應(yīng)用；X級藥物在動物或人的研究中已證實可致使胎兒異常，且對孕婦弊大于利，妊娠期禁忌使用。此外，胚胎發(fā)育的3～8周為細胞強度分化期，細胞對致畸因子敏感，易受藥物影響而致畸，故妊娠早期用藥需特別慎重。
呼吸系統(tǒng)疾病中的上呼吸道感染、結(jié)核、哮喘等都是妊娠期常見疾病，這里主要談?wù)勅焉锲诤粑到y(tǒng)疾病常見藥物的應(yīng)用。
一、上呼吸道感染用藥
1. 抗菌藥：妊娠期可選用的抗菌藥包括β內(nèi)酰胺類（B級）、頭孢菌素類（B級）、大環(huán)內(nèi)酯類（B級）等。β內(nèi)酰胺類如青霉素等，是最安全的抗生素，即使在妊娠前3個月內(nèi)亦可使用，但由于妊娠期間體內(nèi)該類藥物的代謝加快，劑量也需適當增加。新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物，如羅紅霉素等對一般細菌引起的呼吸道感染有效，對支原體、衣原體、弓形蟲等也有效，對青霉素過敏合并呼吸道感染的孕婦可選此類藥物。但乙酰琥珀酸紅霉素、克拉霉素等有增加新生兒先天畸形發(fā)生率的報道，不推薦應(yīng)用。
妊娠期慎用的抗生素如喹諾酮類（C級）、磺胺類（C級）。喹諾酮類常用的有環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等，動物實驗中可引起年幼動物的關(guān)節(jié)病變，影響軟骨發(fā)育；對神經(jīng)精神方面也有影響，故妊娠期避免應(yīng)用。而磺胺類藥物，如磺胺嘧啶、復(fù)方新諾明等可致胎兒腦損傷或新生兒核黃疸，也應(yīng)避免應(yīng)用。
妊娠期禁用的抗菌藥有四環(huán)素類（D級），它是典型的致胎兒畸形藥物。氨基糖苷類藥物，如阿米卡星、慶大霉素等雖為C級藥，但有耳、腎毒性，妊娠期應(yīng)用后可使嬰兒出現(xiàn)聽力障礙，故孕期禁用。
2. 抗病毒藥：流行性感冒簡稱流感，其病原體為流感病毒，分為A、B、C三型。導(dǎo)致人類流感的主要是A型和B型流感病毒者，其中A型流感病毒者可引起大流行。奧斯米韋（C級）和扎那米韋（C級）目前被推薦應(yīng)用于流感的預(yù)防和治療。動物實驗證實這兩者對胎兒無致畸作用，但在人類中的研究較少。金剛胺（C級）為抗RNA病毒藥，抗病毒譜窄，能特異地控制A型流感病毒和一些C型株，B型流感病毒者則很少對其敏感。故金剛胺適用于A型流感的預(yù)防和治療。但在動物實驗中發(fā)現(xiàn)大劑量應(yīng)用有胚胎毒性和致畸作用。金剛乙胺為金剛胺衍生物，抗病毒作用與金剛胺相似，但對A型流感病毒的抗病毒活性比金剛胺高2～4倍，且毒副作用較金剛胺少，而且人群中的流感病毒目前多數(shù)對這兩者耐藥，故不推薦應(yīng)用。三氮唑核苷（C級）又名病毒唑，幾乎在所有不同種類的受試動物身上都表現(xiàn)出致畸和殺胚胎作用，孕婦禁用。
3. 抗真菌藥：很多肺部真菌感染，如隱球菌、卡氏肺孢子菌等近年來漸趨流行，并可影響孕婦。兩性霉素B（B級）應(yīng)作為妊娠期間真菌感染首選用藥，但仍應(yīng)謹慎選用，尤其在妊娠前3個月。它的副作用主要是引起母親低鉀血癥和胎兒血肌酐濃度升高。伊曲康唑（C級）也可選用。
4. 非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）：對于病毒感染，我們常用非類固醇類抗炎藥，即NSAIDs可減輕頭痛、發(fā)熱等癥狀。常用的解熱鎮(zhèn)痛藥有吲哚美辛（B級）、雙氯芬酸（B級）、布洛芬（B級）和阿司匹林（C級）。目前有大量證據(jù)證實妊娠中期應(yīng)用經(jīng)典NSAIDs藥物，如吲哚美辛、雙氯芬酸，或小劑量阿司匹林（＜3 g/d）不增加胎兒先天畸形的風(fēng)險。但布洛芬應(yīng)盡量避免應(yīng)用，因為對于這些藥物是否增加胎兒腹裂畸形風(fēng)險的結(jié)論目前尚存在爭議。妊娠晚期應(yīng)用NSAIDs藥物將導(dǎo)致胎兒動脈導(dǎo)管提前關(guān)閉，引起新生兒肺動脈高壓，因此妊娠晚期禁用。
5. 減充血劑：減充血劑的應(yīng)用可緩解鼻黏膜充血，減輕鼻塞、流涕等癥狀。常用的減充血劑有偽麻黃堿（C級）、氧甲唑啉（C級）等，減充血劑有經(jīng)鼻給藥和口服用藥兩種。盡管有大量文獻認為經(jīng)鼻給藥可用于妊娠期婦女，但事實上對其在妊娠期應(yīng)用安全的研究尚不充分。此外，長期經(jīng)鼻給藥還可致藥物性鼻炎，因此即使是非妊娠人群，經(jīng)鼻給藥也不宜超過7 d?？诜p充血劑在動物實驗中有明確致畸作用，妊娠期禁用。
6. 抗組胺藥：第一代抗組胺藥如氯苯那敏（B級）、苯海拉明（B級）等選擇性作用差，鎮(zhèn)靜、抗膽堿能等副作用強，目前應(yīng)用較少，但有資料表明妊娠期應(yīng)用不增加孕母及胎兒的風(fēng)險。二代抗組胺藥西替利嗪（B級）、氯雷他定（B級）等藥效強，副作用少，為更優(yōu)選擇。其中氯雷他定是目前研究最多的二代抗組胺藥，有研究報道該藥不增加胎兒先天性畸形的風(fēng)險。
二、抗結(jié)核用藥
穩(wěn)定的肺結(jié)核在妊娠期無需治療，對胎兒亦無不良影響。若結(jié)核處于活動期則需接受藥物治療，避免局部病灶擴散，減少新生兒受感染的機會。很多抗結(jié)核藥物均能通過胎盤，對胎兒產(chǎn)生不良影響，故用藥時需謹慎選擇。
對于妊娠合并活動性肺結(jié)核的患者，一般只應(yīng)用一線抗結(jié)核藥物，如異煙肼（INH，C級）和乙胺丁醇（B級）聯(lián)合應(yīng)用，并應(yīng)持續(xù)9個月，乙胺丁醇用藥2個月后停用。INH為最常用的抗結(jié)核藥物，目前認為該藥對胎兒無明顯致畸影響，妊娠合并結(jié)核病患者可選用，但該藥具有肝毒性，可增加孕產(chǎn)婦暴發(fā)型肝炎的發(fā)生率，因此孕期或產(chǎn)后3個月內(nèi)使用INH者應(yīng)每月監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶，如果較基礎(chǔ)值升高3倍以上則應(yīng)停藥。INH還具有神經(jīng)毒性，建議加服維生素B6以減少其神經(jīng)毒性。
對于重度結(jié)核患者或出現(xiàn)異煙肼或乙胺丁醇耐藥者，則可加用利福平（C級）和吡嗪酰胺（C級）。鏈霉素（D級）具有耳毒性，可造成胎兒聽神經(jīng)損害，孕婦禁用。
二線抗結(jié)核藥物中環(huán)丙沙星（C級）是較安全的選擇，對于耐藥性結(jié)核患者可選用。如無特殊情況，不建議妊娠期婦女使用二線抗結(jié)核藥物[15]。此外，妊娠期不建議接種卡介苗。
三、抗哮喘用藥
美國哮喘教育和預(yù)防項目（national asthma education and prevention program，NAEPP）2005年發(fā)布了妊娠期間哮喘治療新指南（以下簡稱“指南”）。指南提出，哮喘影響3.7%～8.4%的妊娠婦女，大約1/3的輕度哮喘婦女在妊娠期間哮喘加重，1/3的中或重度哮喘婦女妊娠期間癥狀有所改善，1/3無明顯變化。妊娠期間哮喘發(fā)作影響胎兒氧供，可使妊娠婦女的胎兒圍產(chǎn)期死亡、先兆子癇、早產(chǎn)、低出生體重兒、先天性畸形等的危險升高。指南回顧了哮喘妊娠婦女使用哮喘藥物的證據(jù)，認為患哮喘婦女適用藥物控制哮喘比有哮喘癥狀和哮喘加重更加安全。
1. 哮喘藥物治療的階梯方案：
（1）第一級，輕度間歇性哮喘：對于間歇性哮喘患者，建議使用短效支氣管擴張劑，尤其是短效β2-腎上腺素受體激動劑以控制癥狀，其中沙丁胺醇為首選。
（2）第二級，輕度持續(xù)性哮喘：首選的長期控制藥物是每日吸入小劑量糖皮質(zhì)激素（ICS）。這種藥物對哮喘妊娠婦女既有效又安全，不增加圍產(chǎn)期不良轉(zhuǎn)歸的危險。布地奈德（B級）是妊娠期最常用的吸入性糖皮質(zhì)激素，也是糖皮質(zhì)激素中惟一的B級藥物。此外，目前尚沒有明確證據(jù)表明其他吸入性糖皮質(zhì)激素制劑可對胎兒造成不良影響，因此，如果患者在妊娠之前使用布地奈德以外的其他藥物能很好控制癥狀，可以繼續(xù)使用。
（3）第三級：中度持續(xù)性哮喘：有兩種治療選擇：小劑量吸入糖皮質(zhì)激素加長效吸入β2-受體激動劑，或?qū)⑽胩瞧べ|(zhì)激素的劑量增加到中等劑量。沙美特羅（C級）和福莫特羅（C級）是可選用的長效吸入β2-受體激動劑。
（4）第四級：重度持續(xù)性哮喘：如果患者使用第三級藥物后仍需要增加藥物，那么吸入糖皮質(zhì)激素的劑量應(yīng)該增加到大劑量，首選布地奈德（B級）。如果增加劑量仍不足以控制哮喘癥狀，那么應(yīng)該加用口服糖皮質(zhì)激素?？诜瞧べ|(zhì)激素在FDA分類中均屬于C級，最近的一項研究表明，妊娠期應(yīng)用可增加胎兒唇裂、腭裂的危險。其他的不良后果可能還包括先兆子癇、早產(chǎn)、新生兒低出生體重等，但證據(jù)有限。鑒于重癥未得到良好控制的哮喘對母親和胎兒具有明確的危險，用藥時需權(quán)衡利弊，慎重考慮。
2. 其他藥物：平喘類藥物如色甘酸鈉（B級）和萘多羅米（B級）藥效有限且其在妊娠期應(yīng)用安全性的研究尚不充分，一般不推薦應(yīng)用。白三烯調(diào)節(jié)劑孟魯斯特和扎魯斯特均屬于B級藥物，關(guān)于其在妊娠期應(yīng)用的安全性的研究較少。美國**哮喘預(yù)防和控制聯(lián)盟建議：若孕婦妊娠前使用這類藥物能良好地控制癥狀，妊娠期不應(yīng)停用；對于輕度持續(xù)性哮喘，白三烯調(diào)節(jié)劑可用于替代吸入性糖皮質(zhì)激素；重度持續(xù)性哮喘，可用白三烯調(diào)節(jié)劑聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素控制癥狀。此外，茶堿（C級）也可應(yīng)用于輕度或重度持續(xù)性哮喘的治療。（妊娠期呼吸系統(tǒng)疾病常見藥物的應(yīng)用 方曉聰，白春學(xué)）
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