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　　最近2～3年研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者外周中的游離核酸蘊含豐富的腫瘤信息，這為腫瘤的個體化藥物治療向無創(chuàng)化、實時化邁進提供了新的檢測來源。

　　全球每年新發(fā)胃癌98.96萬例，占所有腫瘤患者的8%；每年約有73.8萬人死于胃癌，占所有腫瘤死亡人數的10%。相對于其他惡性實體腫瘤，胃癌預后較差，5年生存率僅20%左右。除手術完全切除外，目前胃癌尚無有效的“金標準”治療方案。我國多數胃癌患者在診斷時已屬進展期，預后極差，5年生存率僅7%。

　　胃癌的個體化化療

　　胃癌的化療從上世紀80年代獲得應用以來，化療方案經歷了諸多演變。大樣本隨機對照研究表明，迄今最常采用的藥物主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）類、蒽環(huán)類、鉑類和紫杉類，但任一組合的方案有效率不超過50%，平均總生存時間約9～11個月。

　　我們在早期回顧性臨床研究中發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中DNA修復途徑的關鍵基因ERCC1的mRNA水平高低與鉑類化療生存時間存在顯著相關性，ERCC1低表達患者的平均生存時間為15.8個月，而ERCC1高表達患者的平均生存時間僅為6.2個月。

　　近幾年的基礎研究表明，相對于ERCC1及其他僅參與核苷酸剪切修復途徑的DNA修復基因，BRCA1因其同時參與多條修復途徑發(fā)揮著更為核心的作用。而迄今為止，對于BRCA1功能調控途徑的研究仍較缺乏，目前認為參與BRCA1功能調控主要有泛素化（ubiquitination）及類泛素化（SUMOylation）兩大系統(tǒng)。2007年，《科學》（Science）雜志上同時發(fā)表了3篇關于受體相關蛋白80（RAP80）參與DNA修復途徑并影響B(tài)RCA1功能的報道。

　　2009年，《自然》（Nature）雜志上又同時發(fā)表了3篇關于SUMO修飾在DNA修復中起重要調節(jié)作用的文章，這些報道首次揭示了泛素化外的BRCA1調控單元。這些結果一經報道即引起了腫瘤學界的廣泛關注。2010年，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEngl J Med）就SUMO調控BRCA1DNA修復功能的研究作了專題評述，并指出該途徑有望成為腫瘤治療的新靶點。

　　基于以上研究熱點，我們對近5年在我院治療的1760名胃癌患者進行篩選及長期隨訪，并對有完整隨訪資料及足夠組織標本的200余例患者進行BRCA1及其功能調節(jié)分子的表達進行檢測，結果發(fā)現(xiàn)，胃癌腫瘤組織中BRCA1mRNA表達水平，可以預測胃癌患者是否可從含多西他賽的化療方案中獲益。BRCA1高表達的患者接受多西他賽化療生存時間為24.9個月，而BRCA1低表達者僅9.5個月。此外，SUMO調控途徑的關鍵基因PIAS1及PIAS4對BRCA1的功能有明顯的調控作用。

　　在此基礎上，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心開展了“BRCA1mRNA表達水平指導下進展期胃癌個體化療的隨機對照前瞻性研究”，該項目針對晚期胃癌患者，在接受治療前檢測藥物敏感相關基因表達水平，選擇預計有效率高的化療藥物，設計最佳化療方案，從而提高腫瘤治療效果，改善腫瘤患者預后，并為胃癌的個體化治療提供更高級別的科學證據。

　　目前根據患者自身遺傳學背景和腫瘤細胞生物學特性選擇化療/分子靶向藥物的“個體化治療”已成為提高腫瘤治療效果、減少毒副作用的必經之路。

　　胃癌的個體化分子靶向治療

　　在前期的Ⅱ期臨床試驗中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可提高進展期胃癌患者的無進展生存時間至8.3個月。目前，也有Ⅲ期臨床試驗評價貝伐珠單抗在胃癌輔助治療中的地位。

　　對于抗血管生成治療的分子標志，有研究報道，AEG作為可激活血管生成途徑的多功能癌基因，其表達水平越高預示著對貝伐珠單抗敏感性越高。

　　接受西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物治療的進展期胃癌患者，無進展生存時間為8個月。而最近發(fā)表的一項研究表明，抑癌基因PTEN蛋白陽性的胃癌患者接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案化療，其生存時間較PTEN缺失的患者長（23.8個月對14.3個月），無進展生存時間更是高達14個月。

　　ToGA是第一項曲妥珠單抗治療HER2陽性胃癌患者的大樣本、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究，也是第一項證實化療聯(lián)合靶向藥物可改善進展期胃癌生存實踐的臨床研究。目前曲妥珠單抗已經成為HER2陽性進展期胃癌患者治療的新選擇。