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　　文章來源:中華腎臟病雜志。在糖尿病人群中糖尿病腎?。―N）發(fā)病率約為20%～40%，是糖尿病的主要并發(fā)癥和死亡原因。近年來隨著糖尿病患者人數(shù)的快速增長(zhǎng)，DN 的發(fā)病率逐年上升，在一些國(guó)家或地區(qū)已經(jīng)成為終末期腎病(ESRD)的首位原因。

　　DN早期主要的病理改變?yōu)槟I小球肥大，腎小球和腎小管基底膜的增厚及系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的進(jìn)行性聚積；后期是腎小球、腎小管間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致蛋白尿和腎衰竭。DN 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其確切機(jī)制尚未明確，目前的研究結(jié)果提示代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變、炎性反應(yīng)機(jī)制、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、遺傳因素、激肽系統(tǒng)及自噬等多種因素參與了DN的發(fā)病?，F(xiàn)將近年來有關(guān)DN發(fā)病機(jī)制的最新研究成果綜述如下。

　　一.代謝紊亂

　　1.糖代謝紊亂：

　?、?血糖：高血糖作為DN 最主要的致病因素，在DN發(fā)病的各個(gè)環(huán)節(jié)中起核心作用。近期的研究還表明，2型糖尿病患者波動(dòng)性高血糖與DN發(fā)病相關(guān)，且比持續(xù)性高血糖危害更大。波動(dòng)的葡萄糖濃度對(duì)腎小球系膜細(xì)胞的損傷以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡方面較恒定葡糖濃度更嚴(yán)重，是導(dǎo)致DN發(fā)生和發(fā)展的原因之一。

　　糖尿病患者血糖水平、糖化血紅蛋白水平和血糖波動(dòng)指標(biāo)均明顯與氧化應(yīng)激狀態(tài)相關(guān)，所以，對(duì)糖尿病患者血糖的管理不僅要注重高血糖的控制，更要避免導(dǎo)致血糖波動(dòng)的因素。

　?、?糖基化終末產(chǎn)物的生成：糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是高糖狀態(tài)下葡萄糖和蛋白質(zhì)、脂類及核酸等發(fā)生的一系列非酶性生化反應(yīng)的產(chǎn)物。

　　李雪竹等研究發(fā)現(xiàn)，AGEs 使腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP?1）mRNA 表達(dá)增加；上調(diào)G 蛋白耦聯(lián)受體、超氧化物歧化酶和基質(zhì)Gla 蛋白表達(dá)，基質(zhì)Gla 蛋白能和細(xì)胞整聯(lián)蛋白相互作用，促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞的變形、遷移和合成ECM；AGEs可下調(diào)核因子κB（NF?κB）抑制因子的表達(dá)，從而激活NF?κB，促進(jìn)DN 的進(jìn)展。

　　AGEs 與人腎小球系膜細(xì)胞（HMCs）共培養(yǎng)產(chǎn)生氧化應(yīng)激，其機(jī)制可能為：下調(diào)二氫葉酸還原酶（DHFR）蛋白水平，影響四氫生物蝶呤（BH4）的生物補(bǔ)救合成途徑，導(dǎo)致BH4 減少?gòu)亩又谼N 中的氧化應(yīng)激；HMCs 中Ｏ2-水平、NADPH 氧化酶4（NOX4）均明顯增加，且Ｏ2-的水平與NOX4表達(dá)呈正相關(guān)，NOX4激活引起氧化應(yīng)激，參與DN的發(fā)生與發(fā)展。

　?、?多元醇代謝通路過度活化：醛糖還原酶（AR）是多元醇代謝通路的限速酶。生理情況下，AR對(duì)葡萄糖的親和力很低，多元醇代謝通路處于抑制狀態(tài)。

　　高血糖條件下，AR 以及多元醇代謝通路被激活，導(dǎo)致山梨醇蓄積于腎臟。由于細(xì)胞膜對(duì)山梨醇的通透性較差，其氧化生成的果糖又不易代謝，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)山梨醇和果糖聚積，滲透濃度明顯升高，導(dǎo)致細(xì)胞水腫。

　　此外，醛糖增多致細(xì)胞外基質(zhì)的膠原成分非酶糖基化作用增強(qiáng)、膠原增加、膠原水合增加、細(xì)胞肌醇減少、基底膜增厚，進(jìn)而干擾Na+ ?K+ ?ATP 酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞代謝和功能損傷。

　　細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AR在腎小球硬化過程中起一定作用，其基因參與了系膜細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βl（TGF?βl）誘導(dǎo)Fibronectin 表達(dá)過程的調(diào)控，這一過程可能與蛋白激酶C 信號(hào)通路的活化和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路的活化有關(guān)。

　　AR 還可導(dǎo)致小鼠腎組織纖維化，其中一部分是通過調(diào)控miR?200a/miR?141 對(duì)Fibronectin 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2 等促纖維化基因的沉默而實(shí)現(xiàn)的。醛糖還原酶基因缺失可顯著減緩DN的進(jìn)展，抑制醛糖還原酶有助于DN的預(yù)防和治療。

　　2.脂代謝紊亂：

　　糖尿病患者除表現(xiàn)為糖代謝紊亂外，還常伴隨脂代謝紊亂，是DN 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一，與慢性腎衰竭病情的進(jìn)展密切相關(guān)。脂代謝紊亂越嚴(yán)重，DN 發(fā)生的概率越高。

　　DN 患者當(dāng)血脂過高超過脂肪組織的儲(chǔ)存和分解代謝能力，可沉積在非脂肪組織，造成該組織或器官的損害。脂質(zhì)在腎小球沉積，可**基底膜細(xì)胞增殖，ECM聚集；滲入腎小球的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞吞噬脂質(zhì)增多，形成泡沫細(xì)胞，進(jìn)而加重腎小球硬化。

　　Yokoyama等發(fā)現(xiàn)，多不飽和脂肪酸飲食可通過減少脂質(zhì)在腎臟的沉積，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。血清游離脂肪酸（FFA）的改變可反應(yīng)糖尿病脂代謝紊亂狀況，F(xiàn)FA增高在胰島素抵抗和DN 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，DN 患者FFA的變化提示早期腎小球基底膜損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，高脂血癥可以激活S100A8?TLR4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致DN腎小球損傷。

　　3.肥胖：

　　肥胖尤其是腹型肥胖可通過DN 發(fā)病機(jī)制中的多種途徑，如糖代謝紊亂、脂質(zhì)代謝異常、血壓升高等，導(dǎo)致DN 的發(fā)生發(fā)展，為DN 發(fā)生的***危險(xiǎn)因素之一。

　　另外，腹部脂肪組織可以分泌一系列的脂肪細(xì)胞因子，其在調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)功能及維持體內(nèi)能量平衡方面有著重要作用，這些細(xì)胞因子可以單獨(dú)或者相互作用，從而導(dǎo)致肥胖及其相關(guān)腎損傷的發(fā)生。

　　二.血流動(dòng)力學(xué)改變

　　1. 血液流變性異常：DN 初期，高血糖使腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)異常，腎小球高灌注、高壓力、高濾過，腎小球?yàn)V過率（GFR）增高。隨著高灌注狀態(tài)的加重，血管壁所受切變力增高，可使內(nèi)皮損傷增生，基底膜增厚，同時(shí)血中**（IGF）、生長(zhǎng)激素（GH）、胰高血糖素等升高，導(dǎo)致局部腎素?血管緊張素系統(tǒng)（RAS）活化、白蛋白尿及PKC、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等物質(zhì)激活，進(jìn)一步干擾血液流變性。

　　隨著DN病程進(jìn)展，紅細(xì)胞變形性逐漸下降，聚集性呈現(xiàn)跨越式增高，結(jié)合DN 的病理生理特征，可以認(rèn)為DN 多種發(fā)病機(jī)制在引發(fā)腎損傷的同時(shí)，也共同參與了DN血液流變性的演變。

　　2.高血壓：

　　高血壓作為一個(gè)***危險(xiǎn)因素，與DN 的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，它可加重DN 患者的腎功能損害，使GFR進(jìn)行性下降，兩者間形成惡性循環(huán)。

　　因此，一旦糖尿病合并高血壓，則高血糖和高血壓共同作用于腎臟，引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)異常，促進(jìn)DN 的發(fā)生和發(fā)展。研究表明，在血糖水平相同的基礎(chǔ)上，不同血壓水平對(duì)尿白蛋白的排泄量有著顯著影響。

　　由此可見，在臨床治療過程中，在及時(shí)有效地控制血糖的同時(shí)，積極有效地控制血壓也至關(guān)重要。

　　三.激素作用

　　1.RAAS 系統(tǒng)：

　　腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血管緊張素Ⅲ（AngⅢ）、血管緊張素受體1型和2型、醛固酮及醛固酮合成酶等組成。

　　其中，AngII 是RAAS 的主要活性成分。RAAS直接參與調(diào)節(jié)液體容量、血壓以及對(duì)炎性反應(yīng)和損傷的血管反應(yīng)。DN時(shí)這一系統(tǒng)過度激活，通過多種途徑導(dǎo)致腎血管病變及腎間質(zhì)纖維化。

　　AngII 可以通過減少足細(xì)胞硫酸肝素蛋白多糖的合成，破壞腎小球基底膜（GBM）陰離子屏障完整性；誘導(dǎo)足細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白的重排；增強(qiáng)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+活性，導(dǎo)致足細(xì)胞去極化等，使腎小球通透性增加，介導(dǎo)蛋白尿的產(chǎn)生。

　　應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑除可有效控制高血壓外，均可通過降低腎小球內(nèi)壓和直接影響GBM 對(duì)大分子的通透性，具有不依賴于降低全身血壓的減少尿蛋白作用。

　　2.其他：

　　除RAAS外，許多激素如生長(zhǎng)激素、甲狀旁腺激素、卵泡抑素等與DN 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，在控制不佳的Ⅰ型糖尿病，GH 高分泌狀態(tài)在DN 早期改變中發(fā)揮作用，腎小球足細(xì)胞是腎臟與DN發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)的GH作用靶點(diǎn)。

　　甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白可能參與了高糖誘導(dǎo)的肥大信號(hào)的產(chǎn)生，在這種情況下，AngII 介導(dǎo)了甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白上調(diào)，這可能介導(dǎo)了TGF?β1和p27Kip1 的表達(dá)。關(guān)廣聚等[10]研究發(fā)現(xiàn)，卵泡抑素及激活素A表達(dá)失衡加速了DN的進(jìn)行性發(fā)展。

　　四.炎性反應(yīng)

　　目前DN 也被認(rèn)為是一種由糖脂代謝紊亂引發(fā)的炎性反應(yīng)性疾病。越來越多的證據(jù)表明，固有免疫反應(yīng)激活與慢性炎性反應(yīng)是DN 的一個(gè)公認(rèn)的發(fā)病因素。炎性分子和細(xì)胞，協(xié)同其他機(jī)制促使炎性反應(yīng)的發(fā)生，是DN持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵性因素。

　　1.炎性細(xì)胞：

　?、倬奘杉?xì)胞：在DN的早期，腎臟內(nèi)有巨噬細(xì)胞聚積，并且與腎損害程度呈明顯正相關(guān)，表明巨噬細(xì)胞可能在DN的發(fā)病中起促進(jìn)作用。

　　Nagase等研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞表型變化與DN 密切相關(guān)，糖尿病腎臟中唾液酸黏附素陽(yáng)性巨噬細(xì)胞增加可能促進(jìn)了DN 的進(jìn)展。

　?、诹馨图?xì)胞：研究表明，與健康人及糖尿病患者比較，DN患者外周血T 淋巴細(xì)胞總數(shù)降低，CD4+細(xì)胞增多，CD8+細(xì)胞減少，CD4+/CD8+比值升高，提示機(jī)體T細(xì)胞數(shù)量及功能異常在DN的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著一定的作用。

　　2.炎性因子：

　　炎性因子種類眾多，與DN 相關(guān)的有C反應(yīng)蛋白（CRP）、NF?κB、腫瘤壞死因子（TNF?α）、白細(xì)胞介素6（IL?6）、白細(xì)胞介素18（IL?18）、MCP?1、細(xì)胞間黏附分子等。

　　王海燕等發(fā)現(xiàn)，DN 患者血清CRP 明顯增高。CRP 可通過炎性反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體的氧化應(yīng)激直接引起腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷；增強(qiáng)單核細(xì)胞對(duì)腎血管內(nèi)皮的黏附及浸潤(rùn)。在慢性高血糖誘導(dǎo)的腎組織病變過程中，IL?18 作為一種前炎性因子在糖尿病進(jìn)程中表達(dá)進(jìn)行性增多，激活單核巨噬細(xì)胞，**炎性因子IL?6等的表達(dá)和釋放，增強(qiáng)局部炎性反應(yīng)，通過多種途徑加速ECM 的沉積，加重DN的腎損傷。

　　五.細(xì)胞因子

　　1.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β：

　　在哺乳動(dòng)物，TGF?β有3種異構(gòu)體中，TGF?β1、TGF?β2 和TGF?β3，TGF?β在DN 患者的腎小球硬化、間質(zhì)纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)堆積中起著核心作用，是DN發(fā)病機(jī)制中最重要的細(xì)胞因子。

　　研究表明，糖尿病患者腎小球系膜細(xì)胞及近端腎小管上皮細(xì)胞的TGF?β的表達(dá)及活性都增加。TGF?β通過TGF?β?絲裂原活化蛋白激酶38（P38MAPK）、TGF?β1?Smads、Wnt、Notch 等多種信號(hào)通路參與DN 的發(fā)生發(fā)展；TGF?β**使瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道蛋白6(TRPC6)表達(dá)下調(diào)，可加速腎小球纖維化的發(fā)展。TGF?β還可誘導(dǎo)腎小管上皮?間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，這些轉(zhuǎn)化而來的間充質(zhì)細(xì)胞可表達(dá)成纖維細(xì)胞特異蛋白1，進(jìn)而加重細(xì)胞外基質(zhì)沉積，最終引發(fā)腎間質(zhì)纖維化。

　　2.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子：

　　又稱血管通透因子，通過改變內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能、增加腎小球毛細(xì)血管通透性、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成及腎臟肥大等機(jī)制參與DN 發(fā)生和發(fā)展。

　　研究發(fā)現(xiàn)，高血糖、機(jī)械張力、血管緊張素Ⅱ、TGF?β及氧化應(yīng)激等均能導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)VEGF增加。

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在糖尿病大鼠的腎臟中，VEGF 及其受體mRNA 的表達(dá)明顯增多，表明VEGF 可能促進(jìn)了DN 早期腎小球?qū)Π椎鞍淄ㄍ感缘脑黾印?/p>

　　3.結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）：

　　CTGF 為致纖維化因子，研究顯示其可在糖尿病腎臟系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、腎間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)增加。CTGF可誘導(dǎo)人系膜細(xì)胞細(xì)胞周期素依賴激酶抑制劑的合成，從而阻止細(xì)胞周期由G1 期進(jìn)入S期。

　　當(dāng)細(xì)胞周期停滯在G1期，即可發(fā)生細(xì)胞肥大，導(dǎo)致DN 腎臟肥大。CTGF 不僅促進(jìn)ECM 合成的增加和沉積，而且還影響ECM的降解，參與腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。綜上所述，CTGF通過促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，調(diào)節(jié)ECM的合成與降解，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的限制點(diǎn)等環(huán)節(jié)參與DN的發(fā)生和發(fā)展。

　　4.**：

　　IGF?1 主要促進(jìn)腸和腎臟的生長(zhǎng)，但此種作用有時(shí)會(huì)產(chǎn)生對(duì)人體有害的作用。當(dāng)腎小球受到高血糖環(huán)境損傷后，IGF?1以自分泌方式在腎臟中合成增加，對(duì)這一損傷進(jìn)行修復(fù)。

　　IGF?1在高糖環(huán)境下顯著增加系膜細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，促進(jìn)系膜細(xì)胞的增殖，同時(shí)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率和腎小球血漿流量增加，并引起腎臟肥大，進(jìn)一步加重了DN 早期的腎小球內(nèi)高灌注、高壓力、高濾過現(xiàn)象，誘發(fā)并促進(jìn)腎臟損傷。

　　5.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF2)：

　　FGF2是一種具有顯著促增殖、促分化作用的細(xì)胞因子，其生物學(xué)功能的發(fā)揮由纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)介導(dǎo)完成，F(xiàn)GF2?FGFR信號(hào)通路在多種組織細(xì)胞向成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化過程中都發(fā)揮了重要作用。

　　由于腎小管上皮細(xì)胞能夠生成FGF2，同時(shí)其細(xì)胞表面又廣泛存在FGFR，許多研究證實(shí)FGF2?FGFR信號(hào)通路在腎小管上皮細(xì)胞EMT中也扮演著重要角色[24]。FGF2 抑制劑Klotho 對(duì)FGF2 誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞EMT的抑制作用可能正是通過調(diào)控FGF2?FGFR信號(hào)通路的活性而實(shí)現(xiàn)的。

　　六.蛋白激酶

　　1.蛋白激酶C（PKC）：

　　蛋白激酶C 在機(jī)體的細(xì)胞、組織和器官中分布廣泛，其中PKCα、PKCβⅠ是PKC 家族中經(jīng)典型PKC的亞型，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、血管生成等多種信號(hào)傳導(dǎo)過程。

　　血流動(dòng)力學(xué)變化、糖代謝異常對(duì)早期DN 的發(fā)生非常重要，兩者都可以誘導(dǎo)PKC 的表達(dá)。早期DN腎血流動(dòng)力學(xué)改變，系膜細(xì)胞受牽拉增加PKCβⅠ表達(dá)，PKCβⅠ產(chǎn)生增多后促進(jìn)TGF?β1 表達(dá)，導(dǎo)致腎小球纖維化及腎臟體積增大。

　　高糖環(huán)境首先促進(jìn)腎小管AngⅡ的表達(dá)，然后通過激活PKCα而促進(jìn)VEGF分泌，而過度分泌的VEGF作用于內(nèi)皮細(xì)胞改變腎小球血管通透性，加速腎小球損傷，導(dǎo)致蛋白尿產(chǎn)生。

　　研究表明，PKC?β抑制劑LY333531 能通過抑制糖尿病腎臟NADPH 氧化酶的活化與表達(dá)，及促進(jìn)Cu?SOD、Zn?SOD 的表達(dá)而恢復(fù)SOD 活性，以減少早期糖尿病腎臟的氧化損傷，從而發(fā)揮其保護(hù)腎臟作用。

　　2.Akt：

　　Akt又稱蛋白激酶B（PKB)，是一種絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞存活和凋亡中起重要作用。Akt在DN大鼠腎組織高表達(dá)，且通過調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP?9）及組織金屬蛋白酶抑制物1（TIMP?1）表達(dá)的變化，使得MMP?9/TIMP?1平衡紊亂，ECM降解受到抑制，從而促進(jìn)了DN的發(fā)生。

　　研究表明，DN時(shí)高糖誘導(dǎo)Akt表達(dá)增加，一方面經(jīng)Akt?糖原合成酶激酶3β（GSK?3β）途徑使腎小管上皮細(xì)胞Snail1蛋白水平上調(diào)，另一方面Akt使TGF?β1表達(dá)增加，兩方面同時(shí)加速腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過程，導(dǎo)致腎纖維化，從而促進(jìn)了DN的進(jìn)展。

　　3.絲裂原活化蛋白激酶38（p38MAPK）：

　　在各種**作用下，p38MAPK 的酪氨酸及蘇氨酸殘基發(fā)生雙磷酸化激活，而后p38MAPK 由細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核而發(fā)揮效應(yīng)。研究表明，在糖尿病患者腎組織中磷酸化p38MAPK 表達(dá)明顯升高。

　　在高糖**下，p38MAPK 信號(hào)通路介導(dǎo)腎組織TGFβ1的表達(dá)增加，骨形成蛋白7 (BMP?7)表達(dá)下調(diào)、MMP?9、TIMP?1 mRNA 表達(dá)改變，共同加速DN 腎纖維化進(jìn)程，參與DN的進(jìn)展。

　　4.雷帕霉素靶蛋白（mTOR）：

　　mTOR是一種絲氨酸、蘇氨酸激酶，是DN發(fā)病機(jī)制方面的一個(gè)關(guān)鍵因素，是細(xì)胞生長(zhǎng)、肥大信號(hào)通路、胰島素信號(hào)通路、炎性反應(yīng)通路中一個(gè)重要的效應(yīng)蛋白。

　　其中，小管硬化復(fù)合物（TSC）?mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度活化在糖尿病肥胖、胰島B 細(xì)胞功能衰竭、胰島素抵抗及DN發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

　　雷帕霉素與細(xì)胞FK506結(jié)合蛋白特異性結(jié)合后阻斷mTOR，減輕DN大鼠尿蛋白，保護(hù)及修復(fù)DN大鼠足細(xì)胞病變，且療效與劑量呈正相關(guān)。

　　七.氧化應(yīng)激

　　1.活性氧集簇(ROS)：

　　DN的發(fā)生和發(fā)展與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，ROS 是有氧代謝的活性產(chǎn)物，主要由線粒體產(chǎn)生，介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)。

　　高糖誘導(dǎo)產(chǎn)生過多的ROS，超過了機(jī)體對(duì)其的清除能力，導(dǎo)致糖尿病患者氧化應(yīng)激增強(qiáng)。超氧化物歧化酶（SOD）在體內(nèi)自由基的清除和抗氧化機(jī)制中發(fā)揮重要作用，Kamel等研究表明，1型糖尿病受試者SOD1 等位基因變異與DN 的流行相關(guān)，并伴隨微量白蛋白尿的發(fā)生和腎小球?yàn)V過率的下降。

　　2.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)：

　　缺氧、缺血、Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡、錯(cuò)誤折疊蛋白的積聚等都可干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常生理功能，這種亞細(xì)胞器病理狀態(tài)稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。ERS 所導(dǎo)致的糖尿病腎損害過程中，ERS 被誘導(dǎo)并可能通過激活凋亡途徑Caspase-12，激活轉(zhuǎn)錄因子GADDl53、CHOP，引起腎臟細(xì)胞丟失過多，在DN的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

　　3.線粒體損傷：

　　在高糖誘導(dǎo)下，腎臟細(xì)胞發(fā)生線粒體損傷，其介導(dǎo)的細(xì)胞損傷及凋亡等與DN的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。研究表明，高糖可誘導(dǎo)線粒體形態(tài)發(fā)生動(dòng)力學(xué)改變以及細(xì)胞氧化損傷，可引起腎小管的萎縮和損傷，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)DN 的發(fā)生發(fā)展。在高糖誘導(dǎo)下，線粒體ROS 積聚對(duì)腎小球系膜細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及足細(xì)胞等均造成氧化損傷，引起腎小球的纖維化，并最終導(dǎo)致腎小球硬化。

　　八.遺傳因素

　　DN 是一種多基因遺傳病，具有確定的遺傳傾向，有很明顯的種族差異及家族聚集性，且DN并不發(fā)生于所有的糖尿病患者。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的全基因組連鎖分析表明染色體3q、6p、7p、7q、10q、18q、19q 和22q 與DN 顯著連鎖。

　　Wessman等首次發(fā)現(xiàn)染色體22q11與Ⅰ型糖尿病腎病存在顯著性連鎖。Mooyaart 等[34]發(fā)現(xiàn)16 個(gè)基因（含21個(gè)變異位點(diǎn)）與DN發(fā)病有顯著關(guān)聯(lián)。

　　這些基因及位點(diǎn)主要包括：參與RAAS 的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）基因(rs179975)、血管緊張素受體1（AGTR1）基因（rs5186)）、血管緊張素原（AGT）基因（rs699）；參與糖代謝多元醇通路的醛糖還原酶1B1（AKR1B1）基因（CA 重復(fù)和rs759853）；參與脂代謝通路的載脂蛋白C1（POC1）基因（rs4420638）和載脂蛋白E（APOE）基因（E2、E3 和E4）；參與炎癥反應(yīng)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）基因（rs833061）；**（EPO）基因（rs1617640）和CC 亞族趨化因子5（CCR5）基因（rs1799987）；參與氧化應(yīng)激反應(yīng)的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARG）基因（rs1801282）、結(jié)合珠蛋白（HP）基因（1/2）UNCI3B 基因（rs13293564）和一氧化氮合酶3（NOS3）基因（rs31388808 和rs2070744）。其中，ACE基因與DN的關(guān)聯(lián)研究最多，也最深入。

　　九.自噬

　　細(xì)胞中溶酶體蛋白的降解途徑包括自噬途徑和蛋白酶體途徑，其中自噬在清除過度表達(dá)或已損害的蛋白，維持細(xì)胞的完整性和細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)起著極其重要的作用。

　　DN時(shí)蛋白質(zhì)降解途徑，尤其是自噬途徑明顯下調(diào)，同時(shí)腎臟細(xì)胞凋亡增多，細(xì)胞自噬對(duì)凋亡細(xì)胞及其產(chǎn)物的清除不足，引起損傷蛋白在腎組織的積聚， 導(dǎo)致組織損傷和炎性反應(yīng)，介導(dǎo)了DN的發(fā)生發(fā)展。

　　總之，引起DN的原因是多方面的，包括代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)異常、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等多種因素，涉及許多信號(hào)傳導(dǎo)通路。他們通過各自作用以及相互交叉作用共同導(dǎo)致DN的發(fā)生和發(fā)展。

　　近期眾多學(xué)者對(duì)DN發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量研究，主要集中在代謝因素、炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子和蛋白激酶方面。我們認(rèn)為，對(duì)于DN發(fā)病機(jī)制的研究，在遺傳因素、環(huán)境因素以及精神心理因素方面有著廣闊的前景，必將成為研究的熱點(diǎn)。對(duì)DN發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步深入研究，將對(duì)尋找本病有效的防止方法具有重要而深遠(yuǎn)的意義。