“瞎混”實(shí)驗(yàn)室的桑格，得了兩次諾貝爾獎(jiǎng)
無論是英國《泰晤士報(bào)》，還是法國《世界報(bào)》、美國《**》，以及科學(xué)雜志《自然》和《科學(xué)》，都刊發(fā)了這位 95 歲英國科學(xué)家當(dāng)天去世的消息。諾貝爾委員會(huì)的網(wǎng)站也把他帶著黑框眼鏡的照片，放在了首頁的顯著位置。11月19日，弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）這個(gè)名字，再次成為全世界關(guān)注的焦點(diǎn)。
桑格是誰？研究有多重要？假如沒有桑格，好萊塢明星安吉麗娜·朱莉不會(huì)得知自己有乳腺癌缺陷基因，為曹操測DNA的工作也沒法展開。甚至于，世界第一個(gè)人造蛋白質(zhì)——結(jié)晶牛胰島素——在中國的誕生可能還要推遲好幾年。
這位化學(xué)家的成就遠(yuǎn)不止此。他獲得過兩次諾貝爾獎(jiǎng)：第一次是1958年，他完整測定了胰島素的氨基酸序列，證明蛋白質(zhì)具有明確構(gòu)造；第二次是1980年， 他發(fā)明的DNA測序方法“打開了分子生物學(xué)、遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究領(lǐng)域的大門”.迄今為止，世界上只有4個(gè)人這樣幸運(yùn)，桑格是其中唯一一個(gè)兩次獲得化學(xué)獎(jiǎng) 的科學(xué)家。1986年，桑格又獲得了由英國女王頒發(fā)的“功績勛章”.在英國，這被認(rèn)為是最高榮譽(yù)，獲此榮譽(yù)的人包括君王自己。
出人意料，在獲得英國最高榮譽(yù)的同時(shí)，這位“人類基因?qū)W之父”拒絕了女王陛下的封爵，因?yàn)椴幌矚g別人稱自己為“老爺”.至于自己被各種獎(jiǎng)?wù)潞蜆s譽(yù)填滿的職業(yè)生涯，桑格謙遜地總結(jié)說：“我只是個(gè)一輩子在實(shí)驗(yàn)室里瞎胡混的家伙。”
一間被小白鼠包圍的地下室， 成就了桑格第一枚諾貝爾獎(jiǎng)?wù)?/strong>
在回顧工作經(jīng)歷時(shí)，桑格發(fā)現(xiàn)，從1940年開始讀博士到1983年退休，自己可以說“一直在實(shí)驗(yàn)室里”.就連被劍橋大學(xué)國王學(xué)院選為名譽(yù)研究員，也沒能讓他離開，“因?yàn)樗麕缀鯊牟蝗ツ莾?rdquo;.
其中一間位于劍橋大學(xué)生物化學(xué)部地下一層的實(shí)驗(yàn)室，成就了桑格第一枚諾貝爾獎(jiǎng)?wù)隆?943年，剛剛從劍橋大學(xué)博士畢業(yè)的桑格，開始為氨基酸進(jìn)行排序。
這聽起來就像“1+1=2”那么簡單，可在當(dāng)時(shí)，人們只知道蛋白質(zhì)由19種常見氨基酸構(gòu)成，卻對(duì)構(gòu)成方式一無所知。在序列中即使每種氨基酸只出現(xiàn)一次，19種氨基酸在一條肽鏈上可能的排列方式，大約有12億億種。
“如果你不相信算術(shù)，可以找出19個(gè)棋子，在棋子上依次標(biāo)上1至19,看看你能把它們排列成多少種不同的次序。我保證，這個(gè)游戲你很快就會(huì)玩不下去的。”有人如此比喻這項(xiàng)工作的難度。
“這是一個(gè)費(fèi)力的工作，而且很多時(shí)候根本得不到準(zhǔn)確的結(jié)果。”對(duì)于這個(gè)并不被世人看好的實(shí)驗(yàn)，桑格堅(jiān)持了10年。
在那間和別人共用的實(shí)驗(yàn)室里，桑格的工作臺(tái)緊挨著關(guān)存小白鼠的實(shí)驗(yàn)籠。在這里，桑格用一種后來被稱為“桑格試劑”的化學(xué)反應(yīng)劑，確定了胰島素中含有兩種不 同的肽鏈。然后，把分別含有21和30個(gè)氨基酸的長肽鏈分解成只含有兩到三個(gè)氨基酸的短肽鏈，再用“桑格試劑”為每個(gè)短肽鏈確定頭和尾的次序，最后，“像 小孩玩積木玩具那樣”把這些分解成碎片的肽鏈重新組合起來。
事后回憶這項(xiàng)研究，桑格也覺得“非常艱苦”.一種被他選來標(biāo)記氨基酸的化學(xué)試劑，還因?yàn)橛绊懙焦灿脤?shí)驗(yàn)室的其他人，使他們的“生物制品全部變成鮮紅色”,而遭到投訴不得不停用。
但桑格還是覺得這是他“工作過的最美妙的地方”.實(shí)驗(yàn)室對(duì)他來說，始終難以割舍。
1947年，桑格到瑞典著名的蒂塞利烏斯實(shí)驗(yàn)室訪問。他偶然發(fā)現(xiàn)了一條證據(jù)，可能改變?nèi)藗儗?duì)胰島素分子量和肽鏈數(shù)量的看法。激動(dòng)的桑格立馬把這一消息報(bào)告給化學(xué)家蒂塞利烏斯。這位前輩建議，桑格把這一結(jié)果以他們兩人的名義，發(fā)給《自然》雜志。
這讓年輕的桑格無法理解：“他根本就沒做出任何貢獻(xiàn)，我甚至都沒見過他在實(shí)驗(yàn)室出現(xiàn)過。”直到退休，他一直堅(jiān)持親自參與實(shí)驗(yàn)，“而不是像有些德高望重的科學(xué)家把實(shí)驗(yàn)交給助手”.
在旁人看來，這位科學(xué)家除了做實(shí)驗(yàn)，幾乎沒有什么愛好。他嘗試過英國相當(dāng)流行的板球，但沒多長時(shí)間就失去了興趣。雖然擁有一艘船，但他很少去航行，大多數(shù)時(shí)候，只是坐著船到河中間靜靜地漂一會(huì)兒。
偶爾，他也會(huì)為自己無趣的性格感到寂寞。以至于實(shí)驗(yàn)室來了一個(gè)愛好唱歌的助手，都會(huì)讓五音不全的桑格異常開心。有一次在***助手時(shí)，更吸引他的并不是對(duì)方的學(xué)術(shù)經(jīng)歷，而是推薦人在文末加上的一句話，“我想你會(huì)被他的幽默感折服”.
正是在那間被小白鼠包圍的地下室里，桑格的成功測序使得人造蛋白質(zhì)成為可能。1965年，世界第一個(gè)人造蛋白質(zhì)“結(jié)晶牛胰島素”在中國誕生。如今，人造胰島素已成為治療糖尿病的重要手段。
“有些時(shí)候，重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)可以說是突然出現(xiàn)的——如果時(shí)機(jī)恰當(dāng)，而前期研究也足夠成熟的話，但您的發(fā)現(xiàn)卻不屬于這一種，測定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)是多年努力和辛勤工作的結(jié)果。”在授獎(jiǎng)詞中，諾獎(jiǎng)化學(xué)委員如此評(píng)價(jià)桑格的研究。
參與管理事務(wù)太痛苦了，我更愿意把時(shí)間花費(fèi)在實(shí)驗(yàn)室里
在桑格看來，雖然自己一輩子都待在實(shí)驗(yàn)室里，卻幾乎沒有遇到靈光一閃，就發(fā)現(xiàn)重大科學(xué)成果的時(shí)刻。“即使能夠回憶起實(shí)驗(yàn)室里發(fā)生的激動(dòng)人心的時(shí)刻，也都是一些很小的進(jìn)步”.面對(duì)前來拜訪的人，他不止一次被問及是否是天才，回答總是尷尬的一笑，“呃，我想應(yīng)該不是”.
從進(jìn)入劍橋大學(xué)起，桑格就從未獲得過獎(jiǎng)學(xué)金，多虧了殷實(shí)的家底，才讓他沒有了后顧之憂。據(jù)他回憶，自己的成績是“中等以上但并不優(yōu)秀”.當(dāng)他得知自己在本科畢業(yè)的考試中獲得了一等學(xué)士學(xué)位時(shí)，“感到非常驚訝”,并因此萌生了繼續(xù)深造的希望。
第一次獲得諾貝爾獎(jiǎng)之后，桑格參與一個(gè)新實(shí)驗(yàn)室的組建。這個(gè)隸屬于英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，迄今為止總共誕生了13位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者。但是，參與創(chuàng)建的元老桑格，并沒有擔(dān)任太多職務(wù)。
“參與管理事務(wù)太痛苦了。”他向友人抱怨。
與此同時(shí)，他發(fā)現(xiàn)，人們更為關(guān)心那些可以決定氨基酸排列順序的DNA.在參加一次蛋白質(zhì)與核酸的學(xué)術(shù)會(huì)議時(shí)，他不得不坐著耐心聽完相當(dāng)長的關(guān)于DNA的討論，才能開始對(duì)蛋白質(zhì)的討論。于是，桑格的研究方向轉(zhuǎn)移至DNA的排序。
對(duì)于這位自認(rèn)并不聰明的科學(xué)家來說，埋頭于實(shí)驗(yàn)似乎是取勝的唯一法寶。為了探索DNA測序方法，他再次選擇一條頗為艱辛的道路——后來被稱為“桑格法”的“雙脫氧終止法”.
“實(shí)際上是一種倒推的辦法。當(dāng)解不開這個(gè)謎的時(shí)候，就把他全部打散，然后從零件中一隔一個(gè)地解決，再從這些零碎的答案中拼出最終的答案。”“瘦駝”簡單地解釋。他還開玩笑地說，桑格的測序法非常耗力，甚至現(xiàn)在，使用這種方法的科研人員還被戲稱為“生物民工”.
“完全是浪費(fèi)時(shí)間……得從頭再來。”2007,當(dāng)桑格的實(shí)驗(yàn)室筆記公開，人們發(fā)現(xiàn)類似的記錄不斷出現(xiàn)在筆記本頁邊。一篇來自《科學(xué)》雜志的文章說，如果一不小心，很可能認(rèn)為這些記錄“來自一個(gè)苦苦奮斗的研究生”.
1977年，桑格帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)完成病毒phi X 174的基因測序，其**有5386個(gè)核苷酸。而之前，人們所能測定的核苷酸數(shù)量，最多只有80個(gè)。
“這并不是通常意義上能獲諾貝爾獎(jiǎng)的研究，那些深?yuàn)W的研究往往只能被科學(xué)精英看懂，而且最后或許會(huì)被安放在落滿灰塵的書架上，”英國的《泰晤士報(bào)》后來評(píng) 論，“這個(gè)來自劍橋大學(xué)的研究可能是通向科學(xué)終極目標(biāo)的大門——通過搞清人體內(nèi)每個(gè)基因的化學(xué)成分，書寫生命的天書。”
在“桑格法”取得成功的10多年后，規(guī)模浩大的“人類基因組計(jì)劃”正式實(shí)施，使用的正是這種聽起來頗為繁瑣的辦法。后來，被美國科學(xué)家克萊格·凡特改進(jìn)的，更為快速的“***定序法”也要部分地用到桑格的方法。
“到2028年，或許科技對(duì)醫(yī)療已經(jīng)無孔不入了，醫(yī)生只需刷一下病人的基因身份證，病人DNA序列數(shù)據(jù)會(huì)在數(shù)秒內(nèi)下載……而對(duì)于病人，則可能好壞消息各一 半。壞消息是醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了他的致癌基因，好消息是根據(jù)這一基因，他會(huì)得到最好的量身定做的治療方法，并且可能因此不會(huì)得病。”在《自然》雜志的網(wǎng)站上，有人 談及這個(gè)由桑格引領(lǐng)的基因?qū)W，如此暢想。
他的家中沒有任何紀(jì)念牌匾或證書，連諾貝爾獎(jiǎng)?wù)露茧y覓蹤跡
雖然兩次獲得諾貝爾獎(jiǎng)的研究被評(píng)價(jià)為“改變了世界，也改變了今后研究的方向”,但對(duì)于桑格的生活來說，它們并沒有帶來太大的改變。
在他位于劍橋郡一個(gè)安靜村莊的家里，墻上沒有懸掛任何紀(jì)念牌匾或證書，壁爐上也沒有擺放一張嘉獎(jiǎng)狀，甚至，這個(gè)裝飾簡陋的家中，連獎(jiǎng)?wù)露茧y覓蹤跡。
“得到這些獎(jiǎng)牌我很高興，但我更為我的研究而自豪。”他笑著對(duì)記者解釋，“你知道，現(xiàn)在許多人搞科學(xué)就是為了得獎(jiǎng)，但這不是我的出發(fā)點(diǎn)。”
在英國的一家媒體看來，實(shí)驗(yàn)室以外的桑格“觀點(diǎn)很幼稚”.由于不善言辭，這位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者不僅拒絕了大多數(shù)的采訪，還拒絕了學(xué)校的教授職務(wù)。至今，雖然已經(jīng)是英國皇家學(xué)會(huì)的院士，但是桑格的名字前面仍然還是一個(gè)博士的頭銜。
有一次，當(dāng)劍橋的同事約翰·沃克向他討教時(shí)，他只是簡單地回答“為什么不再努把力呢？”這讓1997年的諾貝爾獎(jiǎng)化學(xué)獎(jiǎng)得主沃克感覺“受到輕視”.
甚至，科學(xué)家一貫擅長的讀書和寫作也很難讓他提起興趣。面對(duì)書本，他往往“翻兩頁就放下了”.而第一次獲得諾貝爾獎(jiǎng)之后，潛心研究核酸的他大約10年未有著述問世。
“科學(xué)研究涉及交流、思考和行動(dòng)三個(gè)方面，我更喜歡也更擅長后者。如果讓我思考，我還勉強(qiáng)能應(yīng)付，但如果讓我去交流那就太難了。”1988年，桑格為自己寫了唯一的一篇自傳，其中總結(jié)說，“對(duì)于科學(xué)家來說，行動(dòng)就是做實(shí)驗(yàn)。”
當(dāng)然，即使在實(shí)驗(yàn)室里，也有桑格力不從心的時(shí)候。
上世紀(jì)60年代，諾獎(jiǎng)得主的聲譽(yù)為他帶來了更加現(xiàn)代化的實(shí)驗(yàn)室和更強(qiáng)大的團(tuán)隊(duì)，這反而讓他有些苦惱。有一次，他發(fā)現(xiàn)了進(jìn)行DNA測序研究的團(tuán)隊(duì)里研究人員之間出現(xiàn)了摩擦，不善于處理這類問題的他只好選擇視而不見，“裝作什么也沒發(fā)生”.
一個(gè)頗具傳奇色彩的故事是，1983年的一天，正在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行試驗(yàn)的桑格，突然覺得自己年紀(jì)已經(jīng)足夠大了，所以就停止試驗(yàn)，走出實(shí)驗(yàn)室，關(guān)上門，宣布退休。對(duì)于這個(gè)傳說，他只是不置可否地笑了笑，“呃，大概是這樣吧，其實(shí)我?guī)啄昵熬陀羞@個(gè)想法了。”
一輩子待在實(shí)驗(yàn)室里的桑格，人生就此轉(zhuǎn)了個(gè)彎，專心待在家里侍弄花園，直至2013年11月19日在沉睡中逝世。在此后的一次公開露面中，他告訴來訪者，自己不僅要修花剪草，還要涂油漆，“有太多事情要做了”.
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