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    2005年，斯坦福大學(xué)的科學(xué)家Karl Deisseroth開發(fā)了光遺傳學(xué)技術(shù)，他在細(xì)菌視蛋白的幫助下用光控制了大腦細(xì)胞的開/關(guān)。自那以后，世界各地的研究者們用這一技術(shù)對多種受電信號調(diào)節(jié)的細(xì)胞進(jìn)行了研究，例如神經(jīng)細(xì)胞、心臟細(xì)胞、干細(xì)胞等等。這里的電信號是指離子的跨膜流動。

    光遺傳學(xué)技術(shù)是在動物模型中深入理解生物系統(tǒng)的有力工具。但第一代光遺傳學(xué)技術(shù)并不完美：興奮性的光敏蛋白很有效，但抑制性視蛋白的效率很低。

    現(xiàn)在，Deisseroth的研究團(tuán)隊經(jīng)過多年努力，重新設(shè)計了一種抑制性的光敏蛋白，大大提高了抑制性開關(guān)的工作效率。這一成果于四月二十五日發(fā)表在Science雜志上，將幫助研究者們更好的理解與行為、思維、情緒有關(guān)的大腦回路。

    光遺傳學(xué)技術(shù)允許科學(xué)家們將發(fā)射激光的光纖插入動物大腦，這種激光脈沖會使視蛋白傳輸興奮性的陽離子流或者抑制性的陰離子流，進(jìn)而高度精確的控制細(xì)胞行為。（相關(guān)文章：Science：走向臨床的光遺傳學(xué)）

    隨著光遺傳學(xué)技術(shù)的廣泛使用，人們慢慢發(fā)現(xiàn)**性電信號比抑制性電信號有效得多。為此，文章的資深作者Deisseroth教授對只傳送陽離子的興奮性視蛋白行了深入研究，解析了它們的作用機(jī)制，希望在此基礎(chǔ)上開發(fā)新的抑制性開關(guān)。

    從理論上看，興奮性視蛋白的作用機(jī)制很簡單。光脈沖會使視蛋白打開細(xì)胞膜上的通道，隨后陽離子流入細(xì)胞。2008年Deisseroth及其同事構(gòu)建了改良版的興奮性視蛋白，稱為step-function視蛋白。只需要一個光脈沖，就可以打開這種蛋白并使通道保持開啟狀態(tài)。此時，陽離子能夠持續(xù)流入，即使關(guān)掉光脈沖細(xì)胞也可以保持興奮狀態(tài)。而且持續(xù)性的離子流也讓細(xì)胞對光**更為敏感。這些特性允許人們簡單激活動物大腦深處的神經(jīng)元，不需要穿透組織的光纖。

    與此相反的是，抑制性視蛋白并不是通道而是“泵”，進(jìn)來一個光子就跨膜移動一個離子。這樣的作用機(jī)制效率非常低，而且人們也無法讓抑制性視蛋白持續(xù)開啟，因此需要更多的光脈沖來進(jìn)行實驗。這些抑制性的蛋白泵，與大腦細(xì)胞的正常抑制機(jī)制不同。大腦的正常抑制機(jī)制是使神經(jīng)元變得更通透，對興奮性電流更有抗性。以上因素決定了，視蛋白泵無法成為有效的抑制開關(guān)。

    2012年，Deisseroth的研究團(tuán)隊在Nature上發(fā)表文章，完成了他們改善光遺傳學(xué)抑制的第一步。研究人員揭示了興奮性開關(guān)的具體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其通道內(nèi)壁的氨基酸會形成負(fù)電荷，吸引陽離子流入。他們在此基礎(chǔ)上找到了構(gòu)建抑制性通道的新策略：對興奮性視蛋白進(jìn)行改造，使其內(nèi)壁充滿正電荷氨基酸，吸引陰離子流入細(xì)胞。研究人員完成了這一改造用了兩年時間。

    興奮性視蛋白大約由三百個氨基酸組成，研究人員先改變了其中的九個。在光脈沖的**下，這種新蛋白會打開內(nèi)壁充滿正電荷的通道，吸引大量陰離子進(jìn)入，從而有效抑制細(xì)胞活性。隨后，研究人員改變了第十個氨基酸，使這種陰離子通道保持開啟狀態(tài)。這種抑制性視蛋白通道的光敏性很強(qiáng)，一個藍(lán)色光脈沖就使神經(jīng)元關(guān)閉了好幾分鐘。此外，這一過程還能夠被紅光逆轉(zhuǎn)。

    Deisseroth將這種新型視蛋白稱為SwiChR，他認(rèn)為該蛋白的長效作用和穩(wěn)定應(yīng)答，將為光遺傳學(xué)帶來新的機(jī)遇。

    這種新型視蛋白的優(yōu)勢在于：能夠更有效的抑制神經(jīng)元活性，對光**更為敏感，還能夠長時間保持開啟。“這些性質(zhì)對于動物行為研究來說特別有用，甚至有望用于治療一些疾病，例如重癥癲癇等，”瑞典Lund大學(xué)的Merab Kokaia教授評論道，“光遺傳學(xué)的新工具將幫助我們更好的理解大腦的作用機(jī)制。”