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    作為臨床醫(yī)生,特別是感染科醫(yī)生,每日的臨床工作都可能接觸到由細菌、病毒、支原體、衣原體等病原微生物所致的感染性疾病,如何正確地使用抗菌藥物,成為臨床醫(yī)生最重要也是最基本的技能?？咕幬锏膹V泛應用治愈并挽救了許多患者生命的同時,也出現了由于抗菌藥物不合理應用導致的不良后果,特別是細菌耐藥性的快速增長,已成為全球矚目的重要醫(yī)學事件。

    近年來有關如何合理應用抗生素的各種指南和指導手冊頗多,但抗菌藥物的不合理應用仍屢見不鮮,表現在無指征的預防用藥,無指征的治療用藥,抗菌藥物品種、劑量的選擇錯誤,給藥途徑和給藥次數及療程不合理等?？咕幬锏膽蒙婕芭R床各科,正確合理應用抗菌藥物是提高療效、降低不良反應發(fā)生率以及減少或減緩細菌耐藥性發(fā)生的關鍵。本文就筆者的臨床經驗針對臨床合理應用抗生素的原則和思路方面提幾點建議。

    1、正確判斷感染的存在

    抗菌藥物臨床應用是否正確、合理,最重要的是基于有無指征應用抗菌藥物。臨床中需詳細詢問病史和查體,根據患者的癥狀、體征結合血、尿常規(guī)、血培養(yǎng)等實驗室檢查結果,初步判斷或經病原學檢查確診為細菌性感染者方有指征應用抗菌藥物；由真菌、結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染亦有指征針對性應用抗菌藥物,否則包括病毒性感染在內的情況,均無指征應用。

    發(fā)熱往往被認為是感染的主要癥狀。大多數醫(yī)生一碰到患者發(fā)熱,就會使用抗生素。但發(fā)熱不等于存在感染。引起發(fā)熱的原因當中感染性疾病僅占50%——60%；而非感染性疾病,包括腫瘤性疾病如淋巴瘤、自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、其他疾病如亞急性甲狀腺炎等也是引起發(fā)熱的常見原因。需要對發(fā)熱的熱型、伴隨癥狀、結合輔助檢查、抗生素治療效果等進行綜合評價。

    血、尿、糞常規(guī)作為三大常規(guī)是臨床判定患者疾患的最基本指標,其中白細胞的變化和感染密切相關。但白細胞升高不僅僅見于感染,感染也不一定都有白細胞升高。血管炎、激素治療后、應激狀態(tài)以及乙腦、流行性出血熱等特殊病毒感染白細胞可以升高;某些重癥感染引起骨髓抑制,特別是金黃色葡萄球菌感染,由于殺白細胞素也可導致白細胞降低。

    臨床可通過一些血清標記物來輔助判斷炎癥的存在。血沉和C反應蛋白作為炎癥的反應性蛋白,后者較前者更為敏感、出現的更早。纖維蛋白原、血小板和鐵蛋白的升高也高度提示炎癥反應存在。但上述指標對感染并不特異,同樣見于自身免疫性疾病甚至腫瘤性疾病。近年很多單位開展的降鈣素原(PCT)測定對細菌感染有提示作用。但其敏感性和特異性的報告各家不同。筆者建議密切結合臨床表現并動態(tài)觀察PCT變化協助診斷和判斷療效。

    2、正確評估感染的部位和可能的感染病原種類

    一旦確定感染可能存在,就要尋找到感染的部位。牢靠的診斷學問診和查體的基本功對判定感染部位具有重要意義。當初步判定感染的部位是呼吸系統、泌尿系統、胃腸道還是中樞神經系統、皮膚軟組織等后,再進行相應部位的進一步實驗室檢查協助確定感染的病原學種類。如臨床上遇到糖尿病的老年患者出現發(fā)熱,一定要警惕隱匿性感染灶如肝膿腫、泌尿系感染和結核感染。

    不同部位的感染發(fā)生在院內感染還是社區(qū)、術前還是術后等不同因素判定感染的致病菌不盡相同。在明確病原未回報之前需根據不同的感染部位經驗性選取抗生素。如咽喉部、頭頸部以及皮膚軟組織感染多以革蘭陽性菌為主,有時為混合感染；腸道及泌尿系統感染以革蘭陰性菌居多；自體瓣膜的感染性心內膜炎多為草綠色鏈球菌居多；人工瓣膜或人工關節(jié)植入物術后短期內出現的感染多見于革蘭陽性球菌如金黃色葡萄球菌。

    3、正確合理的采集標本進行病原學分離和抗生素敏感性試驗

    采集一份有效的標本對減少患者醫(yī)療費用、減少實驗室資源浪費以及減少抗生素濫用起著不容忽視的作用。標本的采集時間、程序、轉運以及不同部位標本的處理等均需臨床醫(yī)生和微生物科醫(yī)生共同完成。特別對于重癥監(jiān)護病房的患者,多部位、混合感染很常見。對痰、尿、導管、手術傷口等不同部位的標本如何正確留取,需引起重視。筆者強烈建議參考《美國微生物學會臨床微生物標本送檢指南》。

    有條件的醫(yī)療機構應開展細菌藥物敏感試驗(以下簡稱藥敏),可協助臨床醫(yī)生適時恰當的調整給藥方案,如有效患者的“降階梯”治療或療效不佳患者的更換敏感藥物方案。

    4、密切結合臨床正確解讀微生物的檢驗報告

    臨床上面對患者感染無從下手之時,往往收到一份微生物報告如獲至寶。筆者建議,要正確解讀每一份微生物的報告單,密切聯系患者的情況來判定微生物報道的臨床價值,特別需要鑒別是否假陽性,或者盡管陽性,對臨床的價值何在。如血培養(yǎng)結果提示凝固酶陰性葡萄球菌,一定要警惕污染菌的可能,除非患者的多次血培養(yǎng)均為同一種菌,并有其他導管相關性血流感染的證據。遇到痰或尿的標本回報是念珠菌時,也要警惕是否為定植菌,而非致病菌。曾有1例患者從重癥監(jiān)護病房轉到普通病房,但多次痰培養(yǎng)均培養(yǎng)出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)以及鮑曼不動桿菌,但臨床很安靜、無發(fā)熱、血象正常,此種情況則無需給予抗生素治療。重要的是加強患者的護理以及采取院內感染的控制措施。

    5、正確選擇抗菌藥物的選用品種、劑量、給藥次數、給藥途徑、療程等

    按照藥物的抗菌作用特點及其體內過程特點選擇用藥。各種抗菌藥物的藥效學(抗菌譜和抗菌活性)和人體藥代動力學(吸收、分布、代謝和排出過程) 特點不同,因此各自有不同的臨床適應癥。應根據各種抗菌藥物的上述特點,按臨床適應癥正確選用抗菌藥物。

    5.1 給藥劑量 一旦判定明確感染及病原菌,應選擇敏感藥物進行足量治療。治療重癥感染(如敗血癥、感染性心內膜炎等) 和抗菌藥物不易達到的部位感染(如中樞神經系統感染等),抗菌藥物劑量宜較大( 治療劑量范圍高限)；而治療單純性下尿路感染時,由于多數藥物尿藥濃度遠高于血藥濃度,則可應用較小劑量(治療劑量范圍低限)。

    5.2 給藥途徑 輕癥感染可接受口服給藥者,應選用口服吸收完全的抗菌藥物,不必采用靜脈或肌內注射給藥。重癥感染、全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥,以確保藥效；病情好轉能口服時應及早轉為口服給藥。對中樞神經系統感染筆者建議如無外引流時盡量避免直接鞘內給藥,療效不肯定且會進一步增加感染風險。

    5.3 給藥次數 為保證藥物在體內能最大地發(fā)揮藥效,殺滅感染灶病原菌,應根據藥代動力學和藥效學相結合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他β內酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者,應1天多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可1天給藥1次(重癥感染者例外)。

    5.4 療程 抗菌藥物療程因感染不同而異,一般宜用至體溫正常、癥狀消退3——5天；感染性心內膜炎、布魯菌病、骨髓炎、深部真菌病、結核病等需較長的療程方能徹底治愈,需密切監(jiān)測藥物的依從性,并防止復發(fā)。

    6、重視抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中的應用

    6.1 腎功能減退患者抗菌藥物的應用 許多抗菌藥物在人體內主要經腎排出,而某些抗菌藥物具有腎毒性,腎功能減退的感染患者應用抗菌藥物的原則如下:①根據感染的嚴重程度、病原菌種類及藥敏試驗結果等選用無腎毒性或腎毒性低的抗菌藥物；②盡量避免使用腎毒性抗菌藥物,確有應用指征時,根據患者腎功能減退程度以及抗菌藥物在人體內排出途徑調整給藥劑量及方法；③腎毒性抗菌藥物避免用于腎功能減退者,如確有指征使用該類藥物時,需進行血藥濃度監(jiān)測,如萬古霉素,需檢測谷濃度值判定是否達到有效治療濃度,避免腎毒性；④筆者推薦臨床醫(yī)生隨身攜帶的手機或電子產品中常規(guī)備用可計算eGFR的公式(如Qx Calculate),直接輸入公式后計算以進行抗菌藥物的調整。

    6.2 肝功能減退患者抗菌藥物的應用 肝功能減退時抗菌藥物的選用及劑量調整需要考慮肝功能減退對該類藥物體內過程的影響程度以及肝功能減退時該類藥物及其代謝物發(fā)生毒性反應的可能性。由于藥物在肝臟代謝過程復雜,不少藥物的體內代謝過程尚未完全闡明,根據現有資料,肝功能減退時抗菌藥物的應用有以下幾種情況:①主要由肝臟清除的藥物,肝功能減退時清除明顯減少,但并無明顯毒性反應發(fā)生,肝病時仍可正常應用,但需謹慎,必要時減量給藥,治療過程中需嚴密監(jiān)測肝功能。紅霉素等大環(huán)內酯類(不包括酯化物)、林可霉素、克林霉素屬此類。②藥物主要經肝臟或有相當量經肝臟清除或代謝,肝功能減退時清除減少,并可導致毒性反應的發(fā)生,肝功能減退患者應避免使用此類藥物,氯霉素、利福平、紅霉素酯化物等屬此類。③藥物經肝、腎兩途徑清除,肝功能減退者藥物清除減少,血藥濃度升高,同時有腎功能減退的患者血藥濃度升高尤為明顯,但藥物本身的毒性不大。嚴重肝病患者,尤其肝、腎功能同時減退的患者在使用此類藥物時需減量應用。經腎、肝兩途徑排出的青霉素類、頭孢菌素類均屬此種情況。④藥物主要由腎排泄,肝功能減退者不需調整劑量。氨基糖苷類抗生素屬此類。

    6.3 老年患者抗菌藥物的應用 由于老年人組織器官呈生理性退行性變,免疫功能也見減退,一旦罹患感染,在應用抗菌藥物時需注意以下事項:①老年人腎功能呈生理性減退,按一般常用量接受主要經腎排出的抗菌藥物時,由于藥物自腎排出減少,導致在體內積蓄,血藥濃度增高,容易有藥物不良反應的發(fā)生。因此老年患者,尤其是高齡患者接受主要自腎排出的抗菌藥物時,應按輕度腎功能減退情況減量給藥,可用正常治療量的2/3——1/2。青霉素類、頭孢菌素類和其他茁內酰胺類的大多數品種即屬此類情況。②老年患者宜選用毒性低并具殺菌作用的抗菌藥物,青霉素類、頭孢菌素類等茁內酰胺類為常用藥物,毒性大的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等藥物應盡可能避免應用,有明確應用指征時在嚴密觀察下慎用,同時應進行血藥濃度監(jiān)測,據此調整劑量,使給藥方案個體化,以達到用藥安全、有效的目的。

    7、妊娠期和哺乳期患者抗菌藥物的應用

    其他如新生兒、兒童以及妊娠期和哺乳期患者的抗生素應用也需高度重視,可查閱相關指南合理應用抗生素。

    綜上所述,每處方一劑抗生素之前,均需多思考幾個問題,包括是否有抗感染的適應癥、感染的部位在哪里、可能感染的致病原是什么、如何采**理的標本獲取病原、患者的自身條件有何特殊性、給藥劑量是否充分是否符合藥代藥動學因素等。一旦養(yǎng)成良性的思路,抗生素的合理應用勢必不再是個難題,長此以往患者及醫(yī)者均將大大獲益。