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雙水楊酯可阻止tau蛋白在大腦的蓄積,防止類似于阿爾茨海默病和FTD患者中見到的認(rèn)知障礙。
雙水楊酯可抑制tau蛋白乙?;笳呖筛淖兊鞍踪|(zhì)的功能和性質(zhì)。文章在《Nature Medicine》雜志發(fā)表,研究人員發(fā)現(xiàn)乙?;膖au蛋白是tau蛋白的特殊毒性形式,促使神經(jīng)退行性變和認(rèn)知缺陷。雙水楊酯在額顳葉癡呆小鼠模型中成功逆轉(zhuǎn)了這一影響,降低大腦內(nèi)tau蛋白水平,挽救記憶障礙,防止海馬(大腦記憶形成的關(guān)鍵區(qū)域,老年癡呆累及部位)萎縮。
“我們首次發(fā)現(xiàn)一種可逆轉(zhuǎn)tau蛋白所有毒性的藥物方法,”共同資深作者,來(lái)自Gladstone研究所Li Gan博士說(shuō)。“值得注意的是,即使在發(fā)病后給藥,雙水楊酯也能達(dá)到良好的保護(hù)作用,這表明它可能是一種有效的治療選擇。”
盡管長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)認(rèn)為tau蛋白是老年癡呆癥的治療目標(biāo),但一直沒(méi)有患者可用的以tau蛋白為靶向的治療藥物。此外,蛋白如何在腦內(nèi)形成、產(chǎn)生毒性及引發(fā)疾病,很大程度上仍然是個(gè)謎。
通過(guò)觀察阿爾茨海默病尸檢顱腦組織,Gan博士的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)tau蛋白乙酰化是病理學(xué)首發(fā)征象之一,甚至在檢測(cè)到tau蛋白纏結(jié)之前已發(fā)生。乙?;膖au蛋白不僅標(biāo)志著疾病的進(jìn)展,也促發(fā)tau蛋白蓄積和毒性作用。更重要的是,在動(dòng)物FTD模型中,當(dāng)tau蛋白乙?;螅窠?jīng)元降解蛋白質(zhì)的能力下降,導(dǎo)致其在大腦內(nèi)蓄積,這反過(guò)來(lái)導(dǎo)致小鼠該部位萎縮并在幾種不同的記憶測(cè)試中表現(xiàn)出認(rèn)知障礙。
Gladstone科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)雙水楊酯能抑制大腦中的酶p300,后者在阿爾茨海默病患者中的含量升高,并觸發(fā)乙酰化。通過(guò)這種方式阻斷tau蛋白乙酰化可增強(qiáng)tau蛋白逆轉(zhuǎn),有效降低腦內(nèi)tau蛋白水平。這扭轉(zhuǎn)了tau蛋白引起的記憶障礙,防止腦細(xì)胞丟失。
“針對(duì)tau蛋白乙?;赡苁侵委熑祟恡au蛋白病變?nèi)绨柎暮D『虵TD的一種新的治療策略,”共同資深作者,Gladstone研究所資深研究員Eric Verdin博士稱。“鑒于雙水楊酯是一種歷史悠久且相對(duì)安全的處方藥,我們相信它很快就會(huì)有臨床意義。”
科學(xué)家們稱,一項(xiàng)使用雙水楊酯降低進(jìn)行性核上性麻痹——另一種tau蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病——患者tau蛋白水平的臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)。
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