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    老年期癡呆是一種沒(méi)有意識(shí)改變，但獲得性全面皮質(zhì)功能下降，認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征。通常指由智能的異常惡化而影響認(rèn)知功能如抽象思維、定向判斷和記憶力等多個(gè)方面。本文重點(diǎn)介紹老年期癡呆的臨床治療新進(jìn)展。

    目前國(guó)際分類(lèi)分為：
    ①老年性癡呆：主要指阿爾茨海默氏?。ˋD），有家族遺傳性和散發(fā)性兩種。
    ②血管性癡呆（VD）：有多種類(lèi)型，如多發(fā)梗死性癡呆、多發(fā)腔隙性癡呆、賓斯旺格病、腦淀粉樣血管病變、腦低灌注狀態(tài)所致的癡呆以及出血性癡呆。
    ③混合性癡呆：指既有阿爾茨海默氏?。ˋD）又有血管性癡呆（VD）的混合癡呆或其他類(lèi)型癡呆。

    1.阿爾茨海默氏?。ˋD）的藥物治療

    阿爾茨海默氏病（AD）是一種進(jìn)行性、不可逆轉(zhuǎn)的大腦（特別是皮層和海馬）神經(jīng)元損失的神經(jīng)變性疾病，它以神經(jīng)炎性（老年性）淀粉樣蛋白斑塊（由細(xì)胞外的淀粉樣蛋白β前體蛋白沉積引起）的形成和微管相關(guān)tau蛋白形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)引起的突觸傳遞改變?yōu)樘卣?。目前，針?duì)本病的治療隨著對(duì)已知神經(jīng)病理標(biāo)志物的發(fā)展而前進(jìn)，可有效治療阿爾茨海默氏?。ˋD）的藥物可分為兩類(lèi)，乙酰膽堿酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitors,ChEIs）（包括多奈哌齊，加蘭他敏，利斯的明和他克林）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑（美金剛）。遺憾的是，這些藥物雖然可以減輕癥狀，改善功能，但并不能阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。

    1.1 ChEIs

    阿爾茨海默氏病（AD）病理過(guò)程中出現(xiàn)了基底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元丟失，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿酯酶活性下降，導(dǎo)致乙酰膽堿的運(yùn)輸、合成、釋放、攝取減少，學(xué)習(xí)和記憶力衰退而出現(xiàn)了“膽堿能神經(jīng)損傷假說(shuō)”.基于此，該類(lèi)藥物通過(guò)減少突觸間隙處膽堿酯酶對(duì)突觸前神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的水解，增加了此處乙酰膽堿的含量，因此對(duì)該癥有一定療效。他克林（Tacrine），多奈哌齊（安理申，aricept），利斯的明，加蘭他敏是在臨床中研究最多的四種藥物。除他克林具有肝毒性外，其他三種藥物的效能是相似的，因此選擇較大程度依賴于預(yù)算，患者的耐受性及醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)。所有ChEIs都具有膽堿能的胃腸道副作用，尤其是在逐步增量期，如腹瀉、惡心、厭食、體重下降、肌肉痙攣和睡眠紊亂。

    1.1.1 他克林

    為非選擇性可逆性的ChEIs,是1993年FDA專門(mén)批準(zhǔn)的用于治療早阿爾茨海默氏?。ˋD）的第1個(gè)藥物?？诜罂赏高^(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，抑制膽堿酯酶活性。但由于其對(duì)外周膽堿能刺激和肝臟毒性，限制了它的應(yīng)用。

    1.1.2 多奈哌齊（安理申）

    為一可逆性的、選擇性抗膽堿酯酶藥，是1996年12月FDA批準(zhǔn)的第2個(gè)用于治療阿爾茨海默氏病（AD）的藥物。與他克林相比，它有更好的選擇性和專屬性，此藥外周抗膽堿酯酶活性較小，半衰期長(zhǎng)，服用方便且耐受性好，肝毒性較小，可改善輕度阿爾茨海默氏病（AD）的認(rèn)知和日常生活綜合能力。

    1.1.3 利斯的明

    2006年被FDA批準(zhǔn)使用。在許多國(guó)家該藥對(duì)于輕中度的阿爾茨海默氏?。ˋD）患者的癥狀改善是有效的，最近該藥又被推薦用于治療與帕金林病相聯(lián)系的輕中度癡呆。該藥對(duì)于本病的效力與劑量呈正相關(guān)，口服劑量6mg/d~12mg/d,效力相應(yīng)會(huì)增大。此外，認(rèn)知功能的改善需長(zhǎng)達(dá)5年的服藥才可以在阿爾茨海默氏?。ˋD）患者中看到。

    1.1.4 加蘭他敏

    同樣是被FDA所批準(zhǔn)用于治療輕中度阿爾茨海默氏病（AD）的用藥。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，在病情的早期階段，該藥物（劑量為16mg或24mg/d）可以減緩認(rèn)知功能的下降趨勢(shì)。另外，有研究顯示該藥物對(duì)于認(rèn)知功能的改善可以維持長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月。

    1.2 NMDA受體拮抗劑

    近年來(lái)，興奮性氨基酸尤其是谷氨酸（Glu）的興奮性神經(jīng)毒性作用越來(lái)越受到重視。NMDA受體為谷氨酸鹽受體亞型，而Glu已經(jīng)被認(rèn)為足以影響高達(dá)70%總量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性突觸電信號(hào)傳遞，從而對(duì)認(rèn)知和學(xué)習(xí)等神經(jīng)功能起關(guān)鍵作用。但Glu鹽水平過(guò)高亦會(huì)產(chǎn)生興奮毒性，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡，后者正是包括阿爾茨海默氏?。ˋD）在內(nèi)神經(jīng)退行性疾病的主要病原學(xué)因素之一。美金剛胺是一種具有中度親合力的NMDA受體抗劑，能夠通過(guò)拮抗NMDA受體而阻斷過(guò)多谷氨酸鹽的釋放，從而改善患者的認(rèn)知、行為、日?；顒?dòng)和臨床癥狀。由于其具有良好的耐受性和安全性而被FDA于2003年批準(zhǔn)用于中重度阿爾茨海默氏?。ˋD）的治療。它是第一個(gè)在阿爾茨海默氏?。ˋD）和血管性癡呆（VD）方面有顯著療效的NMDA受體拮抗劑。美金剛最常見(jiàn)的副作用是頭暈，意識(shí)錯(cuò)亂和幻覺(jué)也以較低頻率發(fā)生，該藥的使用或許增加了阿爾茨海默氏?。ˋD）患者激越和妄想的行為。該藥物的費(fèi)用效益仍然存在著較大的爭(zhēng)議。

    1.3 抗β淀粉樣蛋白（Amyloidβ，Aβ）類(lèi)療法

    Aβ的積累已經(jīng)被認(rèn)為是形成阿爾茨海默氏?。ˋD）的最早期因素。清除淀粉樣蛋白的母體蛋白（amyloid precursor protein,APP）可以通過(guò)α分泌酶將其溶解為片段，或通過(guò)β分泌酶、γ分泌酶而產(chǎn)生長(zhǎng)度為37~42的氨基酸片段。與阿爾茨海默氏?。ˋD）病理學(xué)聯(lián)系最緊密的是Aβ42,通過(guò)寡具體化后聚集形成斑塊。

    1.3.1 免疫療法

    有很多免疫方法可以減少Aβ的產(chǎn)生。主動(dòng)免疫法需要可產(chǎn)生抗體的抗原的引入。被動(dòng)免疫的優(yōu)點(diǎn)是他不依賴于患者產(chǎn)生足夠的免疫反應(yīng)。被動(dòng)免疫是相對(duì)安全的，因?yàn)樵诠嘧⒅罂贵w往往在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速消除。被動(dòng)免疫的另一種方式是選用已經(jīng)顯示包括Aβ抗體或很可能是Aβ的低聚物的混合抗體（例如靜脈滴注免疫球蛋白）。一項(xiàng)通過(guò)血漿置換裝置將輕到中度的阿爾茨海默氏?。ˋD）患者的白蛋白與5%的人血白蛋白進(jìn)行交換的Ⅱ期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，該療法在認(rèn)知功能方面有較好的改善。被動(dòng)免疫也有著重大的風(fēng)險(xiǎn)。如腦膜炎，有助于防止Aβ斑塊形成的AN-1792試驗(yàn)被停止。

    1.3.2 酶類(lèi)調(diào)節(jié)劑

    如前所述，APP的代謝或許決定了斑塊形成的可能性。分泌酶β或γ抑制劑或是增強(qiáng)分泌酶α的活性均可以引起Aβ的減少?gòu)亩鴾p緩蛋白斑塊的形成。在臨床實(shí)驗(yàn)中，最先進(jìn)的方法或許是分泌酶γ抑制劑。在鼠和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)毒性后，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

    1.3.3 抗聚集因子

    阻止Aβ聚集的因子正在被評(píng)估。發(fā)展史最長(zhǎng)的化合物是3-氨基丙基硅膠（3-APS），然而據(jù)報(bào)道美國(guó)的招募了1052名患者的3期臨床試驗(yàn)是無(wú)結(jié)果的，在歐洲的3期臨床試驗(yàn)也在結(jié)果公布前所停止。FDA認(rèn)為在美國(guó)18個(gè)月的實(shí)驗(yàn)研究中抗聚集因子的有效性論證已經(jīng)失敗。

    1.3.4 降低膽固醇因子

    早期的基礎(chǔ)及流行病學(xué)研究表明膽固醇水平的降低可以限制Aβ在體內(nèi)的形成，降低膽固醇水平已經(jīng)成為治療和預(yù)防阿爾茨海默氏?。ˋD）的方法之一。在一個(gè)受試對(duì)象為輕中度阿爾茨海默氏?。ˋD）患者的單中心，隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組相比阿托伐他汀組在認(rèn)知方面有所提高。然而，大型、多中心臨床試驗(yàn)顯示阿托伐他汀或辛伐他汀對(duì)于阿爾茨海默氏病（AD）患者的認(rèn)知功能并無(wú)益處，結(jié)果與預(yù)防心血管疾病他汀類(lèi)藥物的大型、多中心臨床試驗(yàn)中所顯示的該類(lèi)藥物對(duì)于伴隨有癡呆的患者認(rèn)知狀況并不一致。

    1.3.5 羅格列酮

    主要是通過(guò)增加胰島素的敏感性來(lái)治療糖尿病的藥物。它是細(xì)胞核激素受體過(guò)氧化酶體激增劑激素藥，大量流行病學(xué)研究顯示2型糖尿病患者中阿爾茨海默氏病（AD）的風(fēng)險(xiǎn)增加。基礎(chǔ)研究方面在Tg2576小鼠中通過(guò)飲食誘導(dǎo)胰島素抗藥性研究已經(jīng)顯示增加了γ分泌酶活性，減少胰島素降解酶活性，而胰島素降解酶可以引起Aβ40和Aβ42水平的升高，增加淀粉樣蛋白斑塊。羅格列酮療法已經(jīng)顯示可以改善阿爾茨海默氏?。ˋD）患者的認(rèn)知功能。

    1.3.6 姜黃素

    是姜黃根香料中一復(fù)合物，有研究顯示它可以減少老年性癡呆轉(zhuǎn)基因小鼠的氧化損傷和淀粉樣斑塊的形成。一項(xiàng)針對(duì)輕、中度阿爾茨海默氏病（AD）患者，旨在觀察該藥物的安全性和耐受性的雙盲，安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中。

    1.4 針對(duì)Tau蛋白的制劑

    由高度磷酸化的Tau蛋白組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)是阿爾茨海默氏?。ˋD）病理學(xué)的另一特征。研究表明這種改變是本病的最早特征。眾所周知，高度磷酸化的Tau蛋白干擾微管組織，這或許會(huì)破壞神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)。目前，針對(duì)Tau蛋白的措施并沒(méi)有施行與人類(lèi)，但有這些效果的藥物正在動(dòng)物體內(nèi)被評(píng)估。

    亞甲藍(lán)，是一種具有多種醫(yī)療用途的組織學(xué)染料。由于它干擾Tau蛋白的聚集，具有增強(qiáng)線粒體功能的能力，目前已被認(rèn)為是治療阿爾茨海默氏?。ˋD）的手段之一。在一個(gè)321例輕中度阿爾茨海默氏?。ˋD）患者的探索性安慰對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，治療組患者24w時(shí)阿爾茨海默氏?。ˋD）評(píng)價(jià)量表-認(rèn)知分量表（阿爾茨海默氏?。ˋD）AS-cog）得分并無(wú)明顯下降，在50w時(shí)81%患者該項(xiàng)得分下降〔23〕。然而在實(shí)驗(yàn)中有一些方法學(xué)問(wèn)題（由于在膠囊內(nèi)物之間相互關(guān)聯(lián)，100mg的劑量被認(rèn)為是無(wú)效的，同時(shí)數(shù)據(jù)也同對(duì)照組相混合）。另一問(wèn)題是在患者的鞏膜和尿液變成了藍(lán)色的情況下，如何保持該實(shí)驗(yàn)的盲法。一個(gè)大型的Ⅲ期試驗(yàn)正在計(jì)劃當(dāng)中。

    1.5 抗炎因子

    鑒于阿爾茨海默氏?。ˋD）患者腦內(nèi)老年斑周?chē)行∧z質(zhì)細(xì)胞增生，為炎性免疫反應(yīng)的改變，因此本病的發(fā)病機(jī)制尚有“慢性炎癥學(xué)說(shuō)”,應(yīng)用抗炎藥被認(rèn)為是治療阿爾茨海默氏?。ˋD）的可能途徑。許多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已經(jīng)表明在阿爾茨海默氏?。ˋD）患者中應(yīng)用抗炎藥物，包括非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥和皮質(zhì)類(lèi)抗炎藥可以降低發(fā)展成為阿爾茨海默氏?。ˋD）的可能性。然而在羥氯喹、羅非昔布或萘普生、潑尼松的隨機(jī)對(duì)照臨床觀察中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這些藥物對(duì)于治療阿爾茨海默氏病（AD）產(chǎn)生作用。

    1.6 維生素B族類(lèi)藥物

    高水平的血漿的同型半胱氨酸已經(jīng)被認(rèn)為是腦血管及心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。一項(xiàng)對(duì)1092名受試者調(diào)查發(fā)現(xiàn)高半胱氨酸也是阿爾茨海默氏病（AD）的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其水平大于14μg/L,患阿爾茨海默氏?。ˋD）的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍。它通過(guò)促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生或產(chǎn)生毒性或通過(guò)血管而與阿爾茨海默氏?。ˋD）的病理過(guò)程發(fā)生作用。按照整體同型半胱氨酸水平，分別給予高低劑量的維生素干預(yù)，兩組的同型半胱氨酸水平均顯著下降，但Aβ的改變無(wú)顯著性差異，降低同型半胱氨酸水平并不會(huì)對(duì)Aβ和認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。

    1.7 雌激素

    雌激素可以改善阿爾茨海默氏?。ˋD）患者的認(rèn)知功能。然而，在輕中度阿爾茨海默氏?。ˋD）婦女的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，普遍使用雌激素并不能改善患者的認(rèn)知狀況或減緩認(rèn)知下降過(guò)程。此外，一些研究者認(rèn)為在絕經(jīng)后早期開(kāi)始激素療法并不能改善情景記憶（阿爾茨海默氏?。ˋD）早期非常重要的癥狀），同時(shí)還增加了癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。一些觀察證據(jù)顯示臨近絕經(jīng)的早年激素療法的使用或許可以降低老年期阿爾茨海默氏?。ˋD）的風(fēng)險(xiǎn)，這些觀察結(jié)果可能有系統(tǒng)差異。

    1.8 高級(jí)聚糖化終產(chǎn)物（RAG）抑制劑

    RAG的受體（RAGE）是一類(lèi)分布于腦及血腦屏障的多種細(xì)胞表面表達(dá)的免疫球蛋白超基因。淀粉樣蛋白約束這些受體，這種約束或許是引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡的機(jī)理之一。在動(dòng)物研究中，該類(lèi)受體抑制劑保護(hù)細(xì)胞以預(yù)防神經(jīng)元的壓力，斑塊的形成，炎癥反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)也對(duì)記憶功能有改善作用。目前，PF-04494700（過(guò)去稱為T(mén)TP488）作為口服的RAG抑制劑正在2期臨床試驗(yàn)當(dāng)中。

    2.血管性癡呆（VD）

    VD是由于急性或慢性腦血管病變引起的持續(xù)性腦功能障礙而產(chǎn)生的全面認(rèn)知功能障礙，是以語(yǔ)言、記憶、視空間技能、情感、人格和計(jì)算力、抽象判斷力等認(rèn)知功能受損的癡呆綜合征。它以血管或循環(huán)病理引起的腦血管疾病作為惟一或主要的癡呆原因。

    血管性癡呆（VD）的治療主要有兩個(gè)方面，一方面是預(yù)防，通過(guò)消除主要的危險(xiǎn)因素來(lái)降低本病的發(fā)病率。一旦臨床確認(rèn)患有血管性癡呆（VD），對(duì)其治療的目標(biāo)主要是通過(guò)預(yù)防以減緩疾病的進(jìn)程。一級(jí)預(yù)防是通過(guò)對(duì)公認(rèn)的腦血管疾病的血管因素的治療，使高危人群〔老年人，高血壓、糖尿病、房顫、短暫腦缺血發(fā)作（TIA）、腦梗死、高同型半胱氨酸血癥、高膽固醇血癥和吸煙者〕患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。二級(jí)預(yù)防，其目標(biāo)是腦梗死的治療和防止復(fù)發(fā)。其他的預(yù)防策略研究還包括：早期干預(yù)（在3h內(nèi)），使腦梗死患者通過(guò)溶栓藥物實(shí)現(xiàn)血管再灌注；對(duì)以前患有TIA或非出血性中風(fēng)患者應(yīng)用抗血小板藥物；對(duì)于房顫病人應(yīng)用抗凝劑；重度頸動(dòng)脈狹窄患者采取頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)；腦梗死后加強(qiáng)康復(fù)。另一方面是針對(duì)癥狀的治療。雖然針對(duì)血管性癡呆（VD）的治療研究一直在積極進(jìn)行，但迄今為止，還沒(méi)有任何藥物被批準(zhǔn)用于血管性癡呆（VD）的治療。

    2.1 NMDA受體拮抗劑

    由于NMDA受體興奮性毒素引起神經(jīng)細(xì)胞死亡被認(rèn)為在局部缺血神經(jīng)細(xì)胞損傷是最重要的，這使NMDA受體拮抗劑美金剛成為一種前景光明的藥物。美金剛為新型的低到中度親和力、電壓依賴、非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，其特殊的藥代學(xué)特點(diǎn)使其即能降低Glu的毒性又具有神經(jīng)保護(hù)作用，而且不致影響Glu受體在學(xué)習(xí)和記憶方面的生理作用，已分別于2002年和2003年被歐洲和美國(guó)批準(zhǔn)為治療中重度阿爾茨海默氏?。ˋD）的藥物，但該藥物應(yīng)用于血管性癡呆（VD）的大量研究證實(shí)該藥對(duì)患者的簡(jiǎn)易智能量表（MMSE）得分、功能水平和降低照料的依賴性幾方面均有有改善作用，有趣的是該藥對(duì)于小血管疾病患者的認(rèn)知功能改善更為明顯。

    2.2 ChEIs

    對(duì)血管性癡呆（VD）患者尸解結(jié)果發(fā)現(xiàn)在若干大腦區(qū)域包括尾狀核，豆?fàn)詈?，海馬和顳葉皮質(zhì)的膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶的活動(dòng)大為減少。因此有理由相信，該病與阿爾茨海默氏?。ˋD）有相似的發(fā)病途徑，提高膽堿能傳遞或許是治療血管性癡呆（VD）的方法之一。已被批準(zhǔn)治療阿爾茨海默氏?。ˋD）的ChEIs（多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏）也被用于血管性癡呆（VD）的治療。

    2.2.1 利斯的明

    是第二代ChEIs,對(duì)于膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶都有抑制作用，應(yīng)用于血管性癡呆（VD）的研究不是很充足但得出了一些有意義的結(jié)論。一項(xiàng)對(duì)16名血管性癡呆（VD）患者的研究顯示該藥對(duì)患者的執(zhí)行功能和行為改善有效，這需要有更多的研究來(lái)證實(shí)該藥物對(duì)血管性癡呆（VD）的治療效果。

    2.2.2 多奈哌齊

    有效性和安全性已在2003年Black等人所做的兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰對(duì)照的大型研究所顯示，并且被最近的循證醫(yī)學(xué)所證實(shí)。在一項(xiàng)1219名血管性癡呆（VD）患者應(yīng)用該藥物的29w臨床觀察中，患者被隨機(jī)分為3組：安慰劑組，5mg/d組和10mg/d組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組在認(rèn)知功能，整體功能和日常生活能力方面均較安慰組有顯著性改善，同時(shí)副作用也是明顯的。5mg/d和10mg/d均有效的，但10mg/d意義更大。由于許多患者患有其他疾病，因此在患者中排除多奈哌齊和治療這些疾病的藥物相互作用是不可能的。

    2.2.3 加蘭他敏

    是可以調(diào)節(jié)煙堿受體的ChEIs,它對(duì)于阿爾茨海默氏?。ˋD）患者的有效性已經(jīng)得到了論證。兩項(xiàng)包括血管性癡呆（VD）患者的大型研究已經(jīng)完成。一項(xiàng)研究的對(duì)象為阿爾茨海默氏?。ˋD）和血管性癡呆（VD）患者，對(duì)于血管性癡呆（VD）亞組的分析顯示，與安慰組相比該藥物在認(rèn)知功能改善方面并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)所有患者（包括阿爾茨海默氏?。ˋD），血管性癡呆（VD）患者）的分析顯示治療組患者治療前后的認(rèn)知功能、臨床映像變化、神經(jīng)精神方面和癡呆評(píng)估方面均有顯著改善。同時(shí)也有相當(dāng)數(shù)量的膽堿能類(lèi)藥物的副作用發(fā)生。另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)16w包括血管性癡呆（VD）患者的786名受試者的研究顯示在日常生活能力（阿爾茨海默氏病（AD）L）、臨床映像變化和神經(jīng)精神方面治療前后無(wú)明顯差異，但在執(zhí)行能力方面改善明顯。這一改變也在另一小型、雙盲臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)。

    2.3 降血壓的治療

    通過(guò)降低血壓來(lái)減少血管性癡呆（VD）的危險(xiǎn)因素從而使血管性癡呆（VD）的發(fā)病率下降仍然存在疑問(wèn)。在2006年McGuinness等所做的3項(xiàng)隨機(jī)、安慰對(duì)照的研究中，受試者為12000名有高血壓但無(wú)認(rèn)知損害的患者，觀察是否降低血壓可以減少血管性癡呆的發(fā)病率。然而并無(wú)證據(jù)顯示降血壓可以阻礙認(rèn)知損傷（包括血管性癡呆）的發(fā)展。雖然令人信服，但在實(shí)驗(yàn)中存在著不完善的方面，如往往過(guò)高設(shè)定對(duì)照組患者的血壓允許值而讓患者接受降壓治療。

    2.4 雙氫麥角堿

    能抑制ATP酶和腺苷酸環(huán)化酶的活性，減少ATP的分解從而改善了葡萄糖的利用，使神經(jīng)元的能量增加，電位活性和微循環(huán)改善；同時(shí)能直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺和5-羥色胺受體，增強(qiáng)突觸前神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)和突觸后受體的刺激作用，改善神經(jīng)傳遞功能，并能阻斷α-受體，緩解血管痙攣，降低血管阻力從而增加腦組織的血流供應(yīng)和對(duì)氧的利用。該藥物自1949年應(yīng)用于臨床。目前它正被用于治療癡呆或“與年齡相關(guān)的認(rèn)知癥狀”.該藥物已經(jīng)美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)治療心智方面下降。11項(xiàng)氫麥角堿的臨床試驗(yàn)（診斷包括阿爾茨海默氏病（AD），血管性癡呆（VD），大腦缺血性中風(fēng)等的200名患者）的循證醫(yī)學(xué)結(jié)果顯示，隨著劑量的增加該藥物對(duì)整體功能有顯著性改善效果。但是較好的療效所需的劑量要比FDA所推薦的高。僅觀察血管性癡呆（VD）的臨床試驗(yàn)是非常少的，并且由于缺乏相應(yīng)的評(píng)估量表在結(jié)果分析方面是有限的?；诖?，需要更多的對(duì)血管性癡呆（VD）患者應(yīng)用高劑量氫麥角堿的臨床研究以確定該基物的潛在臨床效果。

    2.5 尼麥角林(nicergoline)

    為半合成的麥角生物堿，主要成分為麥角煙酸醋。具有較強(qiáng)的α受體阻斷作用和擴(kuò)張血管的作用，能加強(qiáng)腦部新陳代謝和神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)化作用，具有抑制血小板聚集和抗血栓作用。對(duì)一混合診斷的臨床試驗(yàn)綜合分析結(jié)果顯示，持續(xù)期為3~12月的尼麥角林治療對(duì)261名血管性癡呆（VD）患者的MMSE得分有顯著性改善。從循證醫(yī)學(xué)結(jié)果綜合來(lái)看，尼麥角林可能對(duì)血管性癡呆有效，但在進(jìn)一步的研究中應(yīng)使用現(xiàn)代診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)證實(shí)這一結(jié)論。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為耳鳴、頭暈、頭痛、面部潮紅、低熱、胃腸不適、低血壓、嗜睡、失眠及血尿酸濃度升高等癥狀。

    2.6 神經(jīng)元保護(hù)劑

    2.6.1 尼莫地平

    為二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑的抗高血壓藥。過(guò)度開(kāi)放的鈣離子通道可伴隨引起的細(xì)胞膜去極化的NMDA受體，產(chǎn)生由大量鈣所介導(dǎo)的毒性。因此，通過(guò)尼莫地平封鎖這些通道，至少在理論上，可以減少缺血性神經(jīng)細(xì)胞死亡。同時(shí)，該類(lèi)抗高血壓藥通過(guò)降低重要危險(xiǎn)因素可進(jìn)一步減輕血管性癡呆（VD）的神經(jīng)細(xì)胞損傷。通過(guò)Lopez-Arrieta和Birks所做的尼莫地平的4個(gè)臨床試驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)結(jié)果顯示在12w時(shí)，老年臨床評(píng)定量表、認(rèn)知功能、整體功能方面有顯著性改善；而在24w時(shí)，認(rèn)知功能、整體功能、阿爾茨海默氏病（AD）L、疾病嚴(yán)重度評(píng)分（CGI）方面改善無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明鈣通道在血管性癡呆（VD）的發(fā)病中作用有限，如果有的話，鈣離子通道拮抗劑尼莫地平在其治療中意義不大。

    2.6.2 丙戊茶堿

    它能抑制神經(jīng)元腺苷重?cái)z取，抑制cAMP分解酶，還可能通過(guò)抑制過(guò)度活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞和降低氧自由基水平而具有神經(jīng)保護(hù)作用。在歐洲和加拿大的一些雙盲，安慰對(duì)照，隨機(jī)的臨床試驗(yàn)顯示在癥狀、認(rèn)知功能、總體映像方面有顯著性改善。

    2.7 膽堿胞二磷（CDP）

    這一復(fù)合物被歐洲國(guó)家普遍使用來(lái)治療基礎(chǔ)為血管型因素的認(rèn)知損傷。在局部缺血的情況下，認(rèn)為膽堿CDP可以阻斷細(xì)胞膜分解，阻止花生四烯酸的毒性和這一過(guò)程其他有害物質(zhì)的釋放。對(duì)膽堿CDP在不同的受試者中做了大量的研究，然而它們之間的受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)，地理因素和結(jié)論指標(biāo)方面差異很大。有價(jià)值的綜合分析數(shù)據(jù)顯示，膽堿CDP的使用在記憶，行為和整體功能方面引起了小的但有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。顯然，需要采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)，公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)論性指標(biāo)來(lái)進(jìn)一步研究膽堿CDP的好處。

    2.8 葉酸

    是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用的維生素。葉酸同高水平的同型半胱氨酸間有著必然的聯(lián)系，而高水平的同型半胱氨酸往往與一系列精神疾病，包括抑郁和癡呆相聯(lián)系，并且人們對(duì)葉酸在老年人中改善認(rèn)知方面的作用越來(lái)越關(guān)注。循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)4項(xiàng)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行綜合分析，受試者包括了認(rèn)知正常的健康人，輕中度的認(rèn)知下降者和癡呆患者，試驗(yàn)期為短期（35d~3個(gè)月），結(jié)果并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)認(rèn)知改善，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)特殊的認(rèn)知下降的亞群。因此，長(zhǎng)期對(duì)疾病狀態(tài)如血管性癡呆（VD）的進(jìn)一步研究或許可以幫助顯示葉酸對(duì)于血管性癡呆（VD）患者的益處。

    3.非藥物療法

    研究人員已經(jīng)評(píng)估了一些用于改善老年人認(rèn)知功能的非藥物方法。近年來(lái)已經(jīng)有一些關(guān)于身體鍛煉和認(rèn)知訓(xùn)練的隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道。在一項(xiàng)干預(yù)措施為身體鍛煉的6個(gè)月的隨機(jī)試驗(yàn)中，受試者為170名50歲以上的主觀記憶障礙患者。受試者均能夠進(jìn)行每周三次，每次50min的適度活動(dòng)（通常是走路或其他有氧運(yùn)動(dòng)），經(jīng)過(guò)18個(gè)月的隨訪期，結(jié)果顯示治療前后受試者的認(rèn)知評(píng)測(cè)方面得到適度的改善。另一項(xiàng)隨機(jī)研究觀察了認(rèn)知訓(xùn)練的長(zhǎng)期效果，調(diào)查對(duì)象為2832名居住期超過(guò)5年的老年居民。它們?cè)谟洃浟Γ评砟芰蛱幚硭俣确矫孢M(jìn)行了訓(xùn)練。雖然這項(xiàng)試驗(yàn)并沒(méi)有觀察到老年癡呆癥發(fā)病率的變化，也沒(méi)有觀察到個(gè)人有更大癡呆風(fēng)險(xiǎn)，但接受推理訓(xùn)練的患者在5年后工具使用情況方面的困難大為減少，另外，經(jīng)過(guò)5年的鍛煉，結(jié)果顯示這些鍛煉在改善特殊的認(rèn)知領(lǐng)域方面是成功的。另一項(xiàng)研究觀察了不同的認(rèn)知訓(xùn)練項(xiàng)目，參與者為487名認(rèn)知完整的社區(qū)老年居民。參加者隨機(jī)接受一個(gè)8w,每周一次的計(jì)算機(jī)化認(rèn)知訓(xùn)練項(xiàng)目，這些干預(yù)措施改善了認(rèn)知方面的得分，但并沒(méi)有進(jìn)行功能評(píng)定。認(rèn)知干預(yù)的這些試驗(yàn)均表明，盡管沒(méi)有進(jìn)行功能結(jié)果和癡呆風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，但認(rèn)知訓(xùn)練在老年人中是可能的，同時(shí)也是有效的。

    4.討論

    阿爾茨海默氏病（AD）與血管性癡呆（VD）患者在認(rèn)知損傷的臨床癥狀、發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素方面顯示了協(xié)同的作用，治療二者的藥物存在交叉。
    ①流行病學(xué)研究顯示所報(bào)道的所有阿爾茨海默氏?。ˋD）危險(xiǎn)因素實(shí)際上都有腦灌注減少的血管性的成分；
    ②阿爾茨海默氏病（AD）與血管性癡呆（VD）間危險(xiǎn)因素互聯(lián)系；
    ③用于減輕阿爾茨海默氏?。ˋD）的癥狀或減緩其進(jìn)程的大部分藥物療法可以達(dá)到改善腦灌注的目的；
    ④應(yīng)用神經(jīng)影像技術(shù)來(lái)觀察局部腦灌注不足可以檢出阿爾茨海默氏病（AD）臨床前期患者；
    ⑤阿爾茨海默氏病（AD）患者的認(rèn)知和神經(jīng)變性改變之前已出現(xiàn)了局部微血管異常；
    ⑥在臨床癥狀方面阿爾茨海默氏?。ˋD）和血管性癡呆（VD）患者認(rèn)知癥狀普遍交叉；
    ⑦在大部分阿爾茨海默氏?。ˋD）、血管性癡呆（VD）患者中出現(xiàn)了相似的腦血管病損；
    ⑧在阿爾茨海默氏?。ˋD）患者中代謝減退、認(rèn)知下降和神經(jīng)退行性改變之前出現(xiàn)腦灌注不足；
    ⑨阿爾茨海默氏?。ˋD）的發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，很可能是由于各種各樣的血管性危險(xiǎn)因素或血管性疾病的出現(xiàn)。這一現(xiàn)象為在今后癡呆的有效治療提供新思路。