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    隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展與人口老齡化，外周動(dòng)脈疾病（PAD）的發(fā)病率逐年上升，在美國(guó)60歲以上的人群中，多達(dá)5％男性和2.5％的女性有間歇性跛行癥狀。血小板粘附、激活和聚集是心血管疾病發(fā)展進(jìn)程中的重要環(huán)節(jié)，抗血小板藥物也成為治療心血管疾病的必備藥物。然而，抗血小板治療在PAD的應(yīng)用和作用還存在許多爭(zhēng)議，現(xiàn)就抗血小板治療在治療PAD中作用及地位進(jìn)行系統(tǒng)分析。

    1 血小板的生理功能

    血小板由骨髓造血組織中的巨核細(xì)胞產(chǎn)生，壽命約8-14天。它形狀不規(guī)則，有質(zhì)膜，沒(méi)有細(xì)胞核結(jié)構(gòu)，在止血、傷口愈合、炎癥反應(yīng)、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過(guò)程中有重要作用；同時(shí)在冠脈血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂（自發(fā)或繼發(fā)于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)）后炎癥反應(yīng)、以及PAD術(shù)后再狹窄（閉塞）過(guò)程中都扮演著重要的角色。

    血小板的基本功能是對(duì)血管內(nèi)皮損傷及時(shí)作出反應(yīng)，主要分為三個(gè)步驟：（1）粘附：當(dāng)血管內(nèi)血流正常時(shí)，血小板處于靜息狀態(tài)，與其他細(xì)胞無(wú)相互作用，當(dāng)內(nèi)皮損傷時(shí)，血小板在數(shù)秒內(nèi)即可通過(guò)糖蛋白VI（GPVI）和GPIb/V/IX受體與暴露的內(nèi)膜下成分如膠原、組織因子vWF結(jié)合，繼而激活一系列信號(hào)通路，導(dǎo)致血小板牢固粘附于血管壁。（2）激活：血小板與膠原GPVI受體結(jié)合導(dǎo)致血小板活化，同時(shí)釋放和/或產(chǎn)生多種可溶性活化因子（如血栓素A2（TXA2）、二磷酸腺苷（ADP）和α-凝血酶），這些因子釋放之后可通過(guò)與各自的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，加速活化因子自身的產(chǎn)生和血小板的聚集。（3）聚集：當(dāng)血小板激活后，其表面糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）受體與纖維蛋白原的親和力增強(qiáng)，凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，同時(shí)GPIIb/IIIa受體與可溶性蛋白如vWF和纖維連接蛋白牢固結(jié)合。通過(guò)這幾個(gè)步驟，血小板不斷聚集并形成血栓。此外，血小板還通過(guò)分泌多種炎性介質(zhì)如白細(xì)胞介素1-β、血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB等，參與血管炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的發(fā)生和不斷進(jìn)展。

    2 抗血小板藥物的種類(lèi)

    根據(jù)作用機(jī)制，抗血小板藥物可分為T(mén)XA2抑制劑、ADP受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、GPIIb/IIIa拮抗劑、蛋白酶激活受體（PARs）拮抗劑。

    TXA2抑制劑：TXA2是血小板激活過(guò)程中的關(guān)鍵因子，與血小板的聚集和釋放密切相關(guān)。環(huán)氧化酶1（COX-1）是花生四烯酸生成TXA2過(guò)程中的關(guān)鍵酶，TXA2抑制劑可通過(guò)阻斷血小板合成TXA2，繼而發(fā)揮抗血小板聚集，起到防止血栓形成的作用。代表藥物：阿司匹林（建議長(zhǎng)期口服75-150mg Qd）。

    ADP受體拮抗劑（噻吩吡啶類(lèi)）：并不影響COX-1活性，主要通過(guò)拮抗血小板 ADP受體，抑制ADP介導(dǎo)的血小板激活和聚集。代表藥物：氯吡格雷（建議75mg Qd，非介入治療者至少服用1個(gè)月，介入治療患者服用9-12個(gè)月）。

    磷酸二酯酶抑制劑：通過(guò)增加血小板cAMP濃度達(dá)到抑制血小板聚集的作用。代表藥物：雙嘧達(dá)莫（建議口服225-400mg Qd，靜脈滴注100-200mg Qd）、西洛他唑（建議口服50-100mg Bid）。

    GPIIb/IIIa受體拮抗劑：糖蛋白IIb/IIIa受體是血小板膜上最豐富的一種整合素，是血小板活化的最后通道，代表藥物：阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班。

    PARs拮抗劑：屬于G蛋白耦聯(lián)的凝血酶受體，介導(dǎo)凝血酶誘導(dǎo)的血小板活化而促進(jìn)病理性血栓形成，對(duì)保護(hù)性止血過(guò)程影響較小。

    3 抗血小板藥物在PAD治療中的應(yīng)用

    3.1 抗血小板治療PAD術(shù)后再狹窄（閉塞）風(fēng)險(xiǎn)：

    外科手術(shù)（如內(nèi)膜剝脫、動(dòng)脈旁路轉(zhuǎn)流、球囊擴(kuò)張、支架植入等）是目前治療 PAD的主要方式，雖然術(shù)后患肢血供改善立竿見(jiàn)影，但由于原發(fā)病因未解除，術(shù)后仍有較高的動(dòng)脈再狹窄（或閉塞）率和心腦血管事件發(fā)生率。對(duì)于接受外周動(dòng)脈手術(shù)及介入手術(shù)的患者，仍需要有效且安全的長(zhǎng)期抗血栓治療以降低抑制血管或支架內(nèi)再狹窄（閉塞）的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，長(zhǎng)期抗血小板治療能夠改善PAD術(shù)后移植物血管及支架的通暢率，其中一項(xiàng)研究還顯示隨訪10 年內(nèi)，服用阿司匹林的PAD 患者發(fā)生動(dòng)脈閉塞的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組降低45％。

    3.2 抗血小板治療降低PAD患者心腦血管事件：

    PAD患者往往年齡較大，且PAD病程進(jìn)展較為隱匿，許多患者長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)缺乏典型的臨床表現(xiàn)。這部分患者常常合并心腦血管疾病，與冠心病一樣具有較高的心肌梗死（MI）、腦血管事件及心臟性死亡的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)綜合了287個(gè)隨機(jī)臨床研究的 Meta分析表明，PAD患者動(dòng)脈旁路移植術(shù)后接受抗血小板治療可使心梗、中風(fēng)、心血管死亡率降低22％。美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）對(duì)于PAD 治療的指南中指出，PAD 患者應(yīng)進(jìn)行抗血小板治療以降低心血管及腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

    阿司匹林雖不能增加間歇性跛行患者的行走距離，也沒(méi)有降低PAD患者截肢率和死亡率，但長(zhǎng)期應(yīng)用可顯著降低PAD患者心肌梗死、腦卒中及心臟性死亡的風(fēng)險(xiǎn)。AHA推薦阿司匹林應(yīng)用的安全有效劑量為75 ～ 325 mg /d，并充分肯定西洛他唑可以提高外周動(dòng)脈疾病患者的步行距離、步行速度、最大步行距離等。氯吡格雷75 mg /d可替代阿司匹林，其出血性卒中、心肌梗死和血管事件引起的死亡率與阿司匹林相比無(wú)差異，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，提示氯吡格雷應(yīng)用于PAD 臨床治療同樣具有安全性。隨后的研究提示氯吡格雷可能由于其選擇性抑制 ADP誘導(dǎo)血小板聚集的作用，對(duì)于PAD 患者較阿司匹林具有更顯著的療效。

    4 PAD抗血小板治療尚存的爭(zhēng)議

    4.1 抗血小板藥物是否適用于一級(jí)預(yù)防

    大量的多中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化患者口服75-325mg阿司匹林可明顯降低心肌梗死、卒中等惡性心血管事件的發(fā)生。多數(shù)資料表明，阿司匹林作為二級(jí)預(yù)防用藥，可明顯降低高?；颊叩男墓?、腦卒中等發(fā)生率。但是，阿司匹林是否可作為一級(jí)預(yù)防用藥，降低總?cè)巳旱男哪X血管突發(fā)事件發(fā)生率，還存在較大的爭(zhēng)議。Baigent C等通過(guò)對(duì)6項(xiàng)一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)和16項(xiàng)二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，在一級(jí)預(yù)防中，低劑量口服阿司匹林雖然使非致死性心梗發(fā)生率降低約20％，但并不降低中風(fēng)的發(fā)生率，也并不改善血管疾病的死亡率，反而增加了胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。在二級(jí)預(yù)防中，低劑量口服阿司匹林使嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈和中風(fēng)事件發(fā)生率降低約20％，且并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[4, 11]。還有研究表明，口服小劑量的阿司匹林作為無(wú)癥狀動(dòng)脈粥樣硬化的一級(jí)預(yù)防并無(wú)保護(hù)作用。

    4.2 藥物抵抗與聯(lián)合用藥

    雖然多數(shù)資料表明抗血小板治療可明顯降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但也有一些研究結(jié)果表明其效果并不特別明顯。Berger等對(duì)18項(xiàng)試驗(yàn)5269例PAD患者資料進(jìn)行 Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受抗血小板治療患者的非致死性中風(fēng)發(fā)生率明顯降低，而心梗發(fā)生率、總死亡率或心血管死亡率無(wú)明顯的降低，同時(shí)胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。推測(cè)可能與藥物抵抗有關(guān)。

    在PAD抗血小板治療中，藥物抵抗發(fā)生率約5％-65％。導(dǎo)致阿司匹林抵抗的原因可能有以下幾點(diǎn)：COX-2基因表達(dá)量/活性升高，血小板反應(yīng)性增強(qiáng)（如慢性充血性心衰、急性冠脈綜合征、糖尿病、全身炎癥反應(yīng)等），基因多態(tài)性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)因素（非甾體類(lèi)抗炎藥），COX-1抑制率降低（患者依從性低、藥物吸收不良、COX-1基因多態(tài)性等），氧化應(yīng)激（吸煙、糖尿病、高脂血癥、肥胖等）等。阿司匹林抵抗與缺血事件相關(guān)，尤其是支架血栓形成和心梗，導(dǎo)致患者中風(fēng)、心梗等缺血性事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。但是由于缺乏準(zhǔn)確的定義和有效的監(jiān)測(cè)方式，阿司匹林抵抗還有待于隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。近年來(lái)，氯吡格雷抵抗的現(xiàn)象也引起了人們的重視，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率約4％-64％，其不良后果有圍手術(shù)期心梗、支架后再缺血事件和支架內(nèi)血栓等，但也有報(bào)道稱(chēng)氯吡格雷抵抗與臨床預(yù)后無(wú)相關(guān)性。導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的因素可能有以下幾點(diǎn)：血小板反應(yīng)性增強(qiáng)，CYP2C19、CYP3A基因多態(tài)性，藥物吸收不良，藥物劑量不足，患者依從性不好，血小板更新速度加快，P2Y12和P2Y1信號(hào)通路活化等。

    改善阿司匹林或氯吡格雷抵抗的措施主要包括：（1）加大藥物劑量以提高抗血小板強(qiáng)度，但部分患者在達(dá)到最大負(fù)荷劑量后療效仍不能改善，反而增加了出血風(fēng)險(xiǎn)；（2）聯(lián)合抗血小板治療，血小板聚集形成血栓是由于多種途徑共同作用的結(jié)果。阿司匹林主要通過(guò)抑制COX-1和阻斷前列環(huán)素合成而抑制血小板的最終聚集，它沒(méi)有阻斷血小板粘附，也沒(méi)有阻斷凝血酶、血管狹窄剪切應(yīng)力導(dǎo)致的血小板聚集。對(duì)比之下，噻吩吡啶類(lèi)藥物（氯吡格雷），可通過(guò)抑制ADP受體阻斷剪切應(yīng)力介導(dǎo)的血小板聚集。糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑可通過(guò)結(jié)合纖維蛋白原或vWF因子來(lái)抑制血小板活性。因此在理論上，聯(lián)合用藥通過(guò)多種不同途徑抑制血小板聚集可以增強(qiáng)抗栓療效。

    首次對(duì)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的效用進(jìn)行評(píng)估的是CURE試驗(yàn)，結(jié)果顯示阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療可顯著降低急性冠脈綜合征患者心血管事件的發(fā)生率。CHARISMA試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿司匹林加用氯吡格雷組較加用安慰劑組的終點(diǎn)事件（心肌梗死、腦卒中及心臟性死亡）發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P =0. 22），但對(duì)于有明顯癥狀的患者，加用氯吡格雷可明顯降低終點(diǎn)事件發(fā)生率。對(duì)于有多處血管病變的患者，阿司匹林加用氯吡格雷可降低心肌梗死、卒中及心臟性死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。深入分析CHARISMA試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與單用阿司匹林+安慰劑組相比，阿司匹林+氯吡格雷組并不增加患者輕中度出血、心血管和癌癥的死亡風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于PAD患者，聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷治療較單獨(dú)氯吡格雷治療相比，并沒(méi)有減少嚴(yán)重血管事件發(fā)生率。對(duì)于接受手術(shù)治療的PAD患者，與單用阿司匹林相比，聯(lián)合氯吡格雷與阿司匹林并不增加PAD患者術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。CASPAR試驗(yàn)表明，在接受膝下血管旁路手術(shù)的患者中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷并不能改善患者肢體或全身情況；深入分析表明，與使用自體靜脈作為血管移植物的患者相比，使用人工血管作為血管移植物的PAD患者可從阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療中獲益，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

    三聯(lián)抗血小板治療是指在阿司匹林、氯吡格雷的基礎(chǔ)上加用磷酸二酯酶抑制劑或GPIIb/IIIa受體拮抗劑。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療相比，加用GPIIb/IIIa受體抑制劑（阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班）的三聯(lián)抗血小板治療在減少急性冠脈綜合征患者血管事件發(fā)生率方面更有效，且僅增加輕微出血的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)Meta分析結(jié)果則表明，在阿司匹林、氯吡格雷的基礎(chǔ)上加用西洛他唑能夠顯著減少目標(biāo)病變和血管的再介入手術(shù)率，但對(duì)預(yù)防心血管性死亡、心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成無(wú)效。另外，三聯(lián)抗血小板治療在PAD 中的效果和意義還有待于進(jìn)一步闡明。

    安步樂(lè)克是日本三菱制藥生產(chǎn)的抗血小板新藥，是一種5-HT2A受體拮抗劑，對(duì)血小板的抑制是可逆的，術(shù)前2～3天停藥即可，出血的危險(xiǎn)性較小。由于5-TH參與平滑肌細(xì)胞的增殖及遷徙，有報(bào)道稱(chēng)，安步樂(lè)克可有效降低PTCA術(shù)后再狹窄，再狹窄率為4.3％。安步樂(lè)克副反應(yīng)較輕，通常表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉皮疹和胃腸反應(yīng)，一般不需要特殊處理。

    4.3 出血風(fēng)險(xiǎn)

    長(zhǎng)期服用阿司匹林和/或氯吡格雷可導(dǎo)致胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑等，常與阿司匹林和/或氯吡格雷合用以減少患者胃腸道出血事件發(fā)生率，但是報(bào)道表明，同時(shí)服用氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑的患者，再次心臟病發(fā)作和其他心臟有關(guān)原因造成的死亡風(fēng)險(xiǎn)增高。新一代的抗血小板藥物PAR1抑制劑，通過(guò)拮抗凝血酶受體抑制病理性血栓形成，對(duì)保護(hù)性止血過(guò)程影響較小，引起出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降低，其臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中。

    4.4 主動(dòng)脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)后

    對(duì)于冠狀動(dòng)脈、股-腘動(dòng)脈腔內(nèi)支架植入術(shù)后患者，口服阿司匹林可有效預(yù)防支架內(nèi)血栓形成和再狹窄，提高支架的通暢率，同時(shí)降低心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。在主動(dòng)脈瘤或夾層等主動(dòng)脈疾病，往往同時(shí)合并心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化性病變，然而，在這類(lèi)患者中應(yīng)用抗血小板治療的療效尚不明確。分析CHARISMA實(shí)驗(yàn)中接受主動(dòng)脈腔內(nèi)修復(fù)（EVAR）術(shù)的患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療并不能使患者受益；也有報(bào)道稱(chēng)，阿司匹林使腹主動(dòng)脈瘤腔內(nèi)修復(fù)術(shù)后瘤體內(nèi)血栓形成障礙或者導(dǎo)致內(nèi)漏發(fā)生，瘤體縮小幅度降低。

    5 展望

    雖然PAD 患者接受綜合抗血小板治療具有潛在的降低心腦血管事件發(fā)生率，以及可預(yù)防支架內(nèi)再狹窄或移植血管閉塞的作用，但是這部分患者仍有較高的與缺血事件相關(guān)的病死率和患病率，而且在部分患者，抗血小板治療的療效還不盡如人意，并且可能引起出血并發(fā)癥。理想的抗血小板藥物是“打了就跑”，即服藥后起效快、反應(yīng)性好，撤藥后抗血小板作用終止快，無(wú)出血副作用。因此重視外周動(dòng)脈疾病綜合抗血小板治療是我們每一個(gè)從事血管疾病醫(yī)生的重要職責(zé)。（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 作者：王冕 常光其）