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    根據(jù) 2001 JCAHO（Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations，JCAHO）最新定義，慢性疼痛是指超過(guò)傷口愈合期的、擾亂睡眠或者正常活動(dòng)的、且無(wú)法用診斷疾病或異常狀態(tài)的病理學(xué)最低標(biāo)準(zhǔn)來(lái)解釋的疼痛。在診斷癌癥之時(shí)約 1/4，抗癌治療過(guò)程中約 1/2，晚期癌癥中約 3/4 患者伴有癌痛。藥物治療是控制癌痛的主要手段。根據(jù)癌痛的三階梯原則，慢性中重度癌痛主要選擇阿片類藥物，因?yàn)榘⑵悰](méi)有封頂效應(yīng)，止痛效果確切。但由于醫(yī)生與患者對(duì)阿片類藥物成癮性及不良反應(yīng)等的顧慮，導(dǎo)致目前阿片類藥物使用的力度不夠。本文就慢性中重度癌痛的藥物治療及進(jìn)展做一簡(jiǎn)單綜述。

    一、阿片類

    1 嗎啡：WHO 強(qiáng)烈推薦使用嗎啡控制中重度疼痛。嗎啡可使 85%重度慢性疼痛得以緩解。其優(yōu)點(diǎn)為用量小、止痛效果肯定且副作用小。但因?yàn)楸仨氂蓪I(yè)人員實(shí)施，且嗎啡對(duì)神經(jīng)病理性疼痛效果不理想等局限性，導(dǎo)致臨床使用相對(duì)受限。此外，嗎啡也是處理爆發(fā)痛的解救用藥，或可聯(lián)合非阿片類藥物及介入治療。但是，目前嗎啡的使用還未普及，原因一是來(lái)自對(duì)成癮性的畏懼，二是源于社會(huì)心理的顧慮--在社會(huì)輿論導(dǎo)向中，使用嗎啡成了臨近死亡的預(yù)示。所以需要更好地普及疼痛教育。

    2 哌替啶：哌替啶具有止痛效果快、價(jià)格便宜等特點(diǎn)，但其止痛作用較弱、維持時(shí)間短、且長(zhǎng)期使用可能引起神經(jīng)中毒癥狀，故不推薦為癌痛藥物治療的首選，只建議急性疼痛的短期使用。

    3 羥考酮：羥考酮是類似嗎啡的一種強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥，為 μ 受體特異性配體，伴有部分 K 受體激動(dòng)劑特性，沒(méi)有封頂效應(yīng)。它的生物利用度＞60%，比嗎啡更高，鎮(zhèn)痛效果為同等劑量嗎啡的 1.5 倍。研究顯示，羥考酮受年齡、腎功能的影響較小，因此用于老年人相對(duì)安全。有臨床研究顯示羥考酮鎮(zhèn)痛效果與嗎啡接近且中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用小于嗎啡。所以目前羥考酮仍是中重度疼痛的一線選擇。同等劑量的羥考酮血藥濃度存在個(gè)體差異，這與CYP2D6 酶的是否缺失有關(guān)，該酶在 5-10%的高加索人種中缺失。

    4 芬太尼：芬太尼貼劑使用 12-16 小時(shí)后可達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度。芬太尼貼劑適用于既往接受過(guò)阿片類藥物治療及兒童與老年患者。有研究發(fā)現(xiàn)接受過(guò)阿片類藥物止痛的 2-16 歲兒童，使用芬太尼透皮貼劑替代口服嗎啡安全且耐受性良好?，F(xiàn)在，透過(guò)粘膜和透過(guò)口腔吸收的短效劑型也已經(jīng)研發(fā)出來(lái)用于短期爆發(fā)痛。這些劑型作用迅速，持續(xù)時(shí)間相對(duì)短，鎮(zhèn)痛效果好。 然而推薦的透皮芬太尼的等效劑量（60mg/d 口服嗎啡相當(dāng)于 25μg/h 芬太尼）可能導(dǎo)致初始劑量低于治療量，只能緩解一部分病人的疼痛。有報(bào)道推薦一種更積極的劑量換算公式為 2:1（口服嗎啡 mg/d :透皮芬太尼 μg/h）的轉(zhuǎn)換比率。這個(gè)比率是在綜合考慮了文獻(xiàn)綜述和臨床經(jīng)驗(yàn)后得出的，可以幫助臨床醫(yī)師對(duì)疼痛患者的藥物治療做到個(gè)體化。 德國(guó)進(jìn)行了芬太尼對(duì)比緩釋嗎啡的費(fèi)用比較研究，使用芬太尼一年會(huì)比控釋嗎啡消耗更高的成本，但是卻能獲得更高的生活質(zhì)量，因此在每個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjustedlife years）里獲得了更高的成本效用比（cost-utility ratio），高達(dá) 15,960 德國(guó)馬克。這個(gè)決策分析模型的結(jié)果支持芬太尼在治療中重度疼痛的成本效益比上有優(yōu)勢(shì)。另 一研究顯示，93.8%患者尤其它阿片類藥物換用芬太尼透皮貼后感覺(jué)鎮(zhèn)痛效果滿意，在疼痛控制、生活質(zhì)量和治療滿意度上均隨治療時(shí)間而顯著改善，芬太尼透皮貼的用藥劑量從第三階梯到第一階梯遞減，腫瘤轉(zhuǎn)移患者用藥劑量大于非轉(zhuǎn)移患者。但大部分時(shí)間里，芬太尼的使用劑量穩(wěn)定在 50μg/h。

    5 氫嗎啡酮：氫嗎啡酮是一種緩釋劑型，持續(xù) 24 小時(shí)穩(wěn)定鎮(zhèn)痛。歐洲國(guó)家已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用氫嗎啡酮治療中重度疼痛，共有五種劑量類型，4mg，8mg，16mg，32mg 和 64mg。嗎啡當(dāng)量與氫嗎啡酮的轉(zhuǎn)換比率為 5:1。在我國(guó)，氫嗎啡酮尚未上市，處于注冊(cè)臨床研究階段。一項(xiàng)國(guó)外研究顯示，336例患者在氫嗎啡酮使用期間，疼痛程度得到了明顯緩解。長(zhǎng)期重復(fù)口服 OROS??（一種專利性控釋配方，即：口服緩釋滲透治療系統(tǒng)）氫嗎啡酮一日一次能夠持續(xù)控制慢性中重度疼痛，幾乎所有病人評(píng)價(jià)疼痛緩解“好”或者“完全”，而且對(duì)于爆發(fā)痛解救藥物的使用也明顯下降。因?yàn)榫忈対B透技術(shù)減少了每日多次服藥的不便，更好鎮(zhèn)痛的同時(shí)也提高了患者的生活質(zhì)量。這是該技術(shù)首次在鎮(zhèn)痛藥領(lǐng)域得以應(yīng)用。酒精的直接接觸會(huì)增加氫嗎啡酮的 Cmax 和鎮(zhèn)靜作用，OROS??氫嗎啡酮的外面覆蓋了一個(gè)堅(jiān)固的外殼，更好地保護(hù)藥物免受體內(nèi)環(huán)境的影響，受進(jìn)食影響小，即使有酒精，也不會(huì)導(dǎo)致氫嗎啡酮的迅速大量釋放。

    6 美沙酮：起初很少用于治療疼痛。20 世紀(jì)40年代時(shí)，由于二戰(zhàn)中嗎啡難以獲得，所以它成為了嗎啡的替代品。目前已經(jīng)得到了廣泛使用。美沙酮是合成的阿片激動(dòng)劑，口服生物利用度高。起效慢，作用時(shí)效長(zhǎng)。適用于慢性疼痛，但其止痛常不夠完全，較少用于急性創(chuàng)傷痛。因?yàn)槠浣鋽喟Y狀較輕，可作為阿片類成癮者的戒斷藥，但脫癮較難。美沙酮藥代動(dòng)力學(xué)特征顯示其終末半衰期變化范圍大，4-130h 不等，因此可能導(dǎo)致藥物蓄積引起毒副反應(yīng)，臨床上須謹(jǐn)慎使用。醫(yī)生或患者對(duì)美沙酮不熟悉都是美沙酮濫用相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素，尤其是年輕男性的濫用后果更加嚴(yán)重。

    7 曲馬多：是一種非典型鎮(zhèn)痛藥，具有多種鎮(zhèn)痛機(jī)制，包括弱阿片類活性作用和去甲腎上腺素及血清素路（norepinephrine and serotonin pathways）。在中度癌癥相關(guān)疼痛中鎮(zhèn)痛效果肯定，副反應(yīng)通常比強(qiáng)阿片類藥物少。在神經(jīng)病理性疼痛中也有效。又因?yàn)槠涫褂梅奖?，可以通過(guò)口服，直腸給藥，靜脈，皮下肌注等途徑給藥，同純阿片類激動(dòng)劑相比，便秘、呼吸抑制等不良反應(yīng)較輕，所以臨床使用廣泛。少見(jiàn)的副作用是血清素沉積綜合征（Serotonin syndrome deposition），而該副作用在曲馬多和選擇性 5 羥色胺受體抑制劑（SSSRIs）合用于抑郁癥時(shí)會(huì)著增加。在老年患者中，這種相互作用應(yīng)加以考慮，因?yàn)槔夏昊颊邥?huì)經(jīng)常發(fā)生這一系列癥狀，控制抑郁可讓鎮(zhèn)痛藥物劑量使用最大化，同時(shí)鎮(zhèn)痛理想也能使抑郁得到最大控制。由于曲馬多經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄，而老年人肝腎功能都會(huì)減弱，故推薦老年人群的開(kāi)始劑量為 12.5-25mg。曲馬多和氯氨酚合用于老年患者的安全性有效性也都有報(bào)道。

    8 氫可酮：氫可酮是一種半合成的阿片類藥物，特性與可待因相似。通常被用于緩解中度疼痛，它能通過(guò)中心阿片受體作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌。鎮(zhèn)痛效果比嗎啡稍強(qiáng)。也可用于緩解刺激性咳嗽，止咳效果不優(yōu)于可待因。常與解熱止痛藥配伍成復(fù)方制劑聯(lián)合鎮(zhèn)痛。雖然副作用率發(fā)生較低，但長(zhǎng)期使用也會(huì)產(chǎn)生耐受性、成癮性。氫可酮通過(guò)肝臟的CYP2D6酶代謝，該酶代謝緩慢者的血藥濃度比代謝迅速的人群更加穩(wěn)定。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示：氨酚可待因和氨酚氫可酮在中重度疼痛患者的鎮(zhèn)痛效果和副作用無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而 曲馬多、可待因、氫可酮三者比較時(shí)：鎮(zhèn)痛效果相仿，副作用率曲馬多略高于其余二者。

    二、非阿片類：

    非阿片類鎮(zhèn)痛藥物如NSAID類、抗驚厥、抗抑郁藥物等常用于中重度癌痛的輔助治療，可增加鎮(zhèn)痛療效并減輕阿片類藥物的副反應(yīng)，如惡心、嘔吐、便秘、鎮(zhèn)靜和呼吸抑制等。目前，輔助藥物主要包括：對(duì)乙酰胺基酚、抗心律失常藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、巴氯酚、苯二氮、辣椒素、鈣通道阻滯劑、鹽酸可樂(lè)定、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、皮質(zhì)類固醇、局麻藥、N甲基天冬氨酸受體拮抗劑、非甾體類消炎藥、己酮可可堿、東莨菪堿等。

    1 氯胺酮：氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果主要基于N-甲基-D-天冬氨酸受體。激活NMDA受體是慢性疼痛的主要發(fā)病機(jī)制。很少有關(guān)于氯胺酮，尤其長(zhǎng)期口服氯胺酮在慢性疼痛患者中的有效性和安全性的正式報(bào)道。Blonk綜述了氯胺酮在慢性疼痛治療中的所有臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果提示：沒(méi)有持續(xù)的劑量反應(yīng)關(guān)系，推薦起始量為0.5mg/kg消旋氯胺酮或者0.25mg/kg S-氯胺酮單藥口服，視情況可逐步增長(zhǎng)，持續(xù)鎮(zhèn)痛出現(xiàn)在是每天給藥3-4次之后。當(dāng)腸外給藥轉(zhuǎn)變?yōu)槟c內(nèi)給藥時(shí)，日常用量可以不變，主要依據(jù)臨床效應(yīng)和副反應(yīng)而慢慢加量?；钚源x產(chǎn)物去甲氯是口服氯胺酮的鎮(zhèn)痛效能所在?？诜劝吠趶?fù)雜性慢性疼痛采用其它治療失敗后可以作為另一治療方法進(jìn)行選擇。

    2 布洛芬：阿片類聯(lián)合非甾體類消炎藥鎮(zhèn)痛非常普遍。氫可酮具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果，而布洛芬單藥對(duì)于中重度疼痛無(wú)效，然而二者聯(lián)合可以顯著提高疼痛的控制程度。劑量反應(yīng)研究顯示在小鼠身上氫可酮的50%有效劑量為11mg/kg，在不同劑量的氫可酮組中加入固定劑量的布洛芬都會(huì)使50%有效劑量濃度增加七倍，為1.6mg/kg。用固定劑量比的氫可酮：布洛芬（1:40）組合也顯示四倍的50%有效劑量達(dá)2.6mg/kg。這些研究表明在非炎性疼痛的模型中布洛芬與氫可酮之間有協(xié)同作用。

    3 加巴噴?。?加巴噴丁加用阿片類藥物比起單藥阿片能更好地緩解癌痛中的神經(jīng)病理性疼痛。這種聯(lián)合可能會(huì)成為這類患者的一線治療方案。

    4 THC:CBD（四氫大麻酚：大麻二酚）：有研究比較了THC:CBD的提取物（一種內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑的非阿片類鎮(zhèn)痛藥），和單純四氫大麻酚提取物以及安慰劑的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果顯示：前者能夠使患者疼痛緩解30%。而單純四氫大麻酚取物的鎮(zhèn)痛效果無(wú)異于安慰劑。結(jié)果顯示，THC：CBD提取物可以緩解不能完全被強(qiáng)阿片類藥物所緩解的晚期癌痛。

    三、鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)：

    1 成癮性：

    疼痛是影響癌癥患者生活質(zhì)量的最主要因素。52%-81%腫瘤患者伴有癌痛，因此，緩解癌痛必不可少。按照規(guī)范的癌痛治療三階梯原則，大約90%的癌痛都能被有效地控制。但目前，30%左右需要鎮(zhèn)痛的患者沒(méi)有接受任何藥物治療，治療不足的患者約42%-75%。原因之一在于對(duì)藥物治療成癮性的擔(dān)憂。事實(shí)上，癌痛患者使用規(guī)范的藥物治療僅有0-7.7%出現(xiàn)成癮。在長(zhǎng)期滴定治療中應(yīng)該考慮成癮性的發(fā)生，而擔(dān)心成癮性又可能引起鎮(zhèn)痛不足。很多癌癥患者都在持續(xù)使用低于治療劑量的止痛藥，從而導(dǎo)致戒斷癥狀和生活質(zhì)量的下降。鎮(zhèn)痛藥物的選擇應(yīng)該個(gè)體化，基于疼痛原因和疼痛強(qiáng)度而制定。大多數(shù)指南也提到成癮性是一個(gè)潛在的問(wèn)題。在長(zhǎng)期使用阿片類藥物治療前應(yīng)該篩選成癮的風(fēng)險(xiǎn)，以幫助臨床醫(yī)師增加對(duì)成癮風(fēng)險(xiǎn)高的患者的關(guān)注。如果阿片類藥物治療能夠鎮(zhèn)痛并且提高生活質(zhì)量的話，那么就應(yīng)該繼續(xù)使用，即便對(duì)于易成癮的患者也如此。關(guān)鍵是醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該給予這些患者特別的關(guān)注：關(guān)注其依從性，關(guān)注如果阿片類藥物失控而出現(xiàn)的潛在問(wèn)題和后果。既往推測(cè)長(zhǎng)效制劑可能會(huì)降低成癮的風(fēng)險(xiǎn)，但2009年Wilsey研究顯示：長(zhǎng)效阿片類藥物與短效阿片類藥物相比，不能降低成癮的風(fēng)險(xiǎn)。所以應(yīng)該開(kāi)展更多的關(guān)于成癮風(fēng)險(xiǎn)因素分析的長(zhǎng)期流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容。

    2 其它：

    阿片類藥物除成癮性外其它常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：便秘、惡心嘔吐、嗜睡、呼吸抑制、肌陣攣、尿潴留、瘙癢、精神錯(cuò)亂及中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)、身體依賴和耐藥性等。非阿片類藥物的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化道潰瘍、腎毒性、血小板功能障礙等。有研究對(duì)533例接受長(zhǎng)于六個(gè)月的治療的病人做了四個(gè)亞分析，第一組只用阿片類藥，第二組接受阿片和苯二氮卓類，第三組用阿片和抗抑郁藥，第四組用阿片聯(lián)合苯二氮卓類和抗抑郁藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)率分別是：第一組18%，第二組8%，第三組17%，第四組14%。單藥發(fā)生不良反應(yīng)率最高的是美沙酮（52%），然后是羥考酮41%和嗎啡36%。接受氫可酮治療的不良反應(yīng)率最低，為7.5%。不良反應(yīng)率在性別、年齡的分組上沒(méi)有明顯差異。總體而言嚴(yán)重不良反應(yīng)的比率是10.2%。阿片類藥物輪替應(yīng)用來(lái)緩解不良反仍在研究中，有待設(shè)計(jì)更好的臨床試驗(yàn)為臨床醫(yī)生提供在處理阿片類不良反應(yīng)上的證據(jù)。

    四、結(jié)語(yǔ)

    阿片類藥物聯(lián)合非阿片類藥物可使絕大多數(shù)癌痛得到控制，但仍然存在成癮性及胃腸道和精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，降低了癌癥患者的生活質(zhì)量。新一代片類藥物的上市，如氫嗎啡酮，可望進(jìn)一步提高中晚期癌痛的療效，并一定程度上降低治療相關(guān)不良反應(yīng)。同時(shí)，聯(lián)合其它一些輔助治療，如物理治療、心理治療等也成為提高中晚期癌痛療效的新途徑之一。這些問(wèn)題均需進(jìn)一步的臨床研究予以證實(shí)。