普蘆卡必利：亞洲慢性便秘患者治療新選擇
慢性便秘（CC）是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，發(fā)病率高，尤以女性和老年人常見(jiàn)。雖然CC的藥物和非藥物治療的措施不少，但調(diào)查顯示患者對(duì)療效并不滿意，而其對(duì)生活質(zhì)量的影響和由此帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更不容忽視。普蘆卡必利是近年在國(guó)外上市的一類新型促動(dòng)力藥。近期，由北京協(xié)和醫(yī)院柯美云教授領(lǐng)銜的亞洲多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究發(fā)表于《神經(jīng)胃腸病學(xué)與動(dòng)力》（Neurogastroenterol Motil）雜志，由柯美云教授、第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院鄒多武教授等撰寫的中國(guó)亞組分析文章也發(fā)表于《中華消化雜志》2012年第12期。普蘆卡必利為治療亞太地區(qū)CC患者提供了新的選擇。
研究背景
普蘆卡必利是一種高選擇性、高親和力的5羥色胺（5-HT）4受體激動(dòng)劑，是苯并呋喃類甲酰胺類化合物的衍生物，可刺激腸道產(chǎn)生高幅推進(jìn)性收縮，促進(jìn)近端結(jié)腸傳輸和胃幽門十二指腸運(yùn)動(dòng)，加速胃排空，對(duì)結(jié)腸的促動(dòng)力效應(yīng)尤為顯著。
之前已經(jīng)有3項(xiàng)多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究證實(shí)普蘆卡必利治療歐美CC患者有效、安全。目前該藥已在27個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，用于治療輕瀉劑治療不能充分緩解便秘癥狀的女性CC患者。在新加坡、澳大利亞等國(guó)家同時(shí)獲批用于男性患者。大部分國(guó)家的推薦劑量為2 mg/d。
與西方國(guó)家相似，亞太地區(qū)的女性和老年人CC發(fā)病率亦居高不下，但以前普蘆卡必利試驗(yàn)的受試者均為白人，缺乏在亞太地區(qū)人群的應(yīng)用研究。
研究概況
該項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)旨在觀察普蘆卡必利（2 mg，qd）對(duì)亞太CC患者的療效和安全性，包括2周的安慰劑導(dǎo)入期和12周的雙盲、安慰劑對(duì)照治療期，完成研究（或停藥后）隨訪7天。符合慢性便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)且病程≥6個(gè)月的慢性功能性便秘受試者進(jìn)入研究。
5個(gè)國(guó)家/地區(qū)46個(gè)中心的774例CC受試者進(jìn)入導(dǎo)入期，最終完成全部治療并進(jìn)入意向性治療分析的有501例，隨機(jī)分為安慰劑組（252例）和普蘆卡必利組（249例）。中國(guó)19個(gè)中心共入組313例受試者。
入選受試者中92.4%為亞裔，89.8%為女性，平均41.6歲。受試者入組前均有長(zhǎng)期便秘病史，平均病史達(dá)12.9年。22.8%的受試者在進(jìn)入研究前6個(gè)月無(wú)自發(fā)排便，約3/4的受試者在進(jìn)入研究前6個(gè)月內(nèi)曾接受輕瀉劑或灌腸治療，但高達(dá)55.3%的受試者對(duì)繼往治療的療效不滿意。
受試者每日以日記形式記錄像關(guān)癥狀和治療情況，同時(shí)應(yīng)用便秘患者癥狀評(píng)估問(wèn)卷（PAC-SYM）和便秘患者生活質(zhì)量評(píng)估問(wèn)卷（PAC-QOL）記錄癥狀的嚴(yán)重程度，根據(jù)受試者記錄和研究者的整體評(píng)估來(lái)評(píng)估藥物的療效。
研究結(jié)果
主要終點(diǎn) 研究的主要終點(diǎn)為12周治療期間，平均每周完全自發(fā)排便（SCBM）≥3次的受試者比例。普蘆卡必利組受試者達(dá)到主要終點(diǎn)的受試者比例明顯高于安慰劑組（33.3%對(duì)10.3%），治療獲益為23%，且治療獲益與受試者年齡、性別、種族和此前治療情況無(wú)關(guān)（圖1）。
次要終點(diǎn) 最初4周，普蘆卡必利組每周SCBM≥3次的受試者比例亦明顯高于安慰劑組（34.5%對(duì)11.1%，圖1），治療獲益為23.4%。隨后的5~8周和9~12周，每周SCBM≥3次的受試者也以普蘆卡必利組為高（圖1）。
圖1 各組每周SCBM≥3次的受試者百分比
普蘆卡必利組其他次要終點(diǎn)亦顯著改善。在12周的治療期間，普蘆卡必利組受試者每周SCBM≥1次的比例顯著增加，服藥后首次SCBM的時(shí)間縮短，伴以受試者對(duì)療效的整體評(píng)估改善。
普蘆卡必利組受試者每周SCBM的平均次數(shù)、排便硬度、每次排便費(fèi)力程度和每周應(yīng)用潤(rùn)腸藥/灌腸的天數(shù)以及輕瀉劑使用等均有顯著改善。
4周和12周時(shí)，與安慰劑相比較，普蘆卡必利組受試者的PAC-SYM/QOL總評(píng)分較基線時(shí)均顯著改善。PAC-SYM包含3個(gè)標(biāo)尺，以評(píng)價(jià)便秘相關(guān)癥狀（腹部癥狀、大便癥狀和直腸癥狀），普蘆卡必利組受試者3個(gè)標(biāo)尺的評(píng)分及總評(píng)分均顯著改善。PAC-QOL包含4個(gè)標(biāo)尺，評(píng)價(jià)便秘導(dǎo)致的生理不適、精神不適、煩惱與焦慮、不滿，與安慰劑組相比較，普蘆卡必利組受試者4個(gè)標(biāo)尺的評(píng)分以及總體評(píng)分均顯著改善。
安全性 普蘆卡必利組最常見(jiàn)的不良事件為腹瀉、頭痛、惡心和腹痛，最常見(jiàn)的導(dǎo)致停藥的不良事件是腹瀉。但均發(fā)生于服用普蘆卡必利的第一天，并且程度為輕至中度，在一周內(nèi)自行緩解。
普蘆卡必利組與安慰劑組的預(yù)先確定的不良事件發(fā)生率相當(dāng)，比例均較低，第4周或12周時(shí)發(fā)生QTcB或QTcF延長(zhǎng)的比例無(wú)差異。研究結(jié)束時(shí)，普蘆卡必利組導(dǎo)致停藥的不良事件均已痊愈。研究期間無(wú)死亡病例報(bào)告。
研究解讀
該研究首次證實(shí)了普蘆卡必利（2 mg，qd）對(duì)亞太地區(qū)CC患者的有效性和安全性。入選受試者中近60%便秘病史超過(guò)10年，半數(shù)以上之前應(yīng)用輕瀉劑/灌腸治療不能使便秘完全緩解，一半的受試者入組前每周自發(fā)排便少于2次。
普蘆卡必利僅需每日一次服用，起效迅速、持久，在整個(gè)治療期間療效均可維持。受試者在主要和次要終點(diǎn)方面均顯著獲益。12周治療期間，普蘆卡必利組平均每周SCBM≥3次的受試者比例明顯高于安慰劑組，同時(shí)，普蘆卡必利在增加大便布里斯托（Bristol）評(píng)分、減輕排便費(fèi)力等便秘癥狀、減少輕瀉劑/灌腸劑使用、改善便秘相關(guān)腸道癥狀及生活質(zhì)量、受試者及研究者的整體評(píng)價(jià)等方面也均有明顯優(yōu)勢(shì)。
本研究結(jié)果顯示，普蘆卡必利的治療獲益與受試者年齡、性別、種族以及之前治療無(wú)關(guān)。但鑒于研究納入的受試者中男性僅占10%，因此，對(duì)男性受試者的結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀，目前歐洲正在進(jìn)行一項(xiàng)研究將評(píng)估該藥對(duì)男性CC患者的療效。
普蘆卡必利安全、耐受良好，未發(fā)現(xiàn)有未能預(yù)見(jiàn)的不良事件、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變、體征和心電圖改變等。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉等腸道癥狀及頭痛，但均為輕或中度、一過(guò)性，數(shù)天內(nèi)可自行緩解。尤應(yīng)引起注意的是，普蘆卡必利治療并未導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)。1例無(wú)心血管疾病史的受試者在研究期間心電圖檢查發(fā)現(xiàn)心肌缺血，受試者無(wú)癥狀，心血管科醫(yī)師認(rèn)為，其心電圖變化為一過(guò)性、非特異的T波異常，無(wú)臨床意義，亦無(wú)需治療。該病例被評(píng)估為輕度藥物可能相關(guān)的不良事件。
這項(xiàng)在亞太人群之中進(jìn)行的研究與之前在西方人群中進(jìn)行的3項(xiàng)研究（N Engl J Med 2008，358: 2344；Aliment Pharmacol Ther 2009，29: 315；Gut 2009，58: 357）設(shè)計(jì)類似，而亞洲患者的效果較西方的研究更好。
西方人群中這3項(xiàng)研究的主要結(jié)果也顯示，普蘆卡必利組與安慰劑組相比，排便正?；谋壤ǘx為每周SCBM≥3次）顯著增高。12周治療期間，普蘆卡必利（2 mg）組每周SCBM≥3次的受試者比例明顯高于安慰劑組（23.6%對(duì)11.3%，圖2）。在最初的4周治療獲益即明顯，并持續(xù)至12周結(jié)束。這3項(xiàng)研究的次要終點(diǎn)亦顯著改善。完成研究的受試者又進(jìn)入2項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、長(zhǎng)期隨訪研究，結(jié)果顯示，受試者對(duì)排便和治療的滿意度顯著改善，并可持續(xù)至少18個(gè)月（Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 1113）。
圖2 歐美臨床研究匯總：各組每周SCBM≥3次的受試者的百分比
在這3項(xiàng)研究中，普蘆卡必利劑量為2 mg或4 mg。結(jié)果顯示，兩種劑量的療效和安全耐受性相當(dāng)，均未發(fā)生未能預(yù)期的安全性問(wèn)題。
總之，普蘆卡必利（2 mg，qd）對(duì)亞太和西方CC患者的療效和安全性相似。種族對(duì)普蘆卡必利的療效無(wú)顯著影響?；?464受試者·年的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，41%~50%的受試者在應(yīng)用普蘆卡必利時(shí)無(wú)需同時(shí)使用輕瀉劑，即可滿意控制CC。該藥的長(zhǎng)期療效和長(zhǎng)期安全性尚待進(jìn)一步的評(píng)估。
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