PNAS：阻斷腫瘤細胞的逃生之路
在故事的初始,研究人員緊密觀測了一種稱作早幼粒白血病基因(PML)編碼的蛋白質.研究人員探討了PML在導致mTOR抑制劑治療耐受中的作用.他們發(fā)現(xiàn)當用靶向mTOR信號的藥物治療膠質母細胞瘤患者時,PML水平顯著升高.此外,他們還發(fā)現(xiàn)PML上調導致了腫瘤細胞對mTOR抑制劑耐藥.而如果他們抑制腫瘤細胞上調PML蛋白,腫瘤細胞則會對mTOR抑制劑治療產生反應死亡.
"當我們觀察體內模型中的細胞和臨床治療患者時,發(fā)現(xiàn)很明顯膠質母細胞瘤強有力地調控PML,使得它們逃脫了mTOR抑制劑治療的效應,"論文的資深作者、加州大學圣地亞哥分校Ludwig研究所成員Paul Mischel博士說.
"我們的研究團隊猜想,如果我們能夠利用一種藥理學方法來除掉PML,將之與一種mTOR抑制劑組合,它有可能會改變細胞反應,從終止生長轉為導致細胞死亡.問題是如何做到?"Mischel說.
先前的研究表明利用低劑量的砷可以導致白血病患者體內的PML蛋白降解.研究小組猜想,加入砷能夠降解PML,它或許能夠逆轉mTOR抑制劑耐藥.在小鼠中聯(lián)合使用mTOR和低劑量的砷確實顯現(xiàn)出協(xié)同效應,小鼠腫瘤細胞大量死亡,腫瘤顯著縮小,且沒有不良副作用.
Mischel 說:"當前的治療會關閉mTOR信號通路,導致PML上調.腫瘤細胞由此匿藏起來,等待靶信號恢復.當加入低劑量的砷時,它不僅阻止了細胞復返,還關閉了逃生之路殺死腫瘤細胞."
這些研究結果提供了初步的臨床證據(jù)表明,在小鼠和患者中mTOR抑制促進了PML上調,介導了耐藥.當研究人員對mTOR抑制劑治療前后來自患者的組織樣品進行檢測時,證實了臨床相關性,確定在mTOR抑制劑治療后PML顯著增高.
"這些數(shù)據(jù)表明了一種治療膠質母細胞瘤的潛在新方法.我們正進一步在人體中測試其可能性,"Mischel說.
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