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　　在故事的初始,研究人員緊密觀測了一種稱作早幼粒白血病基因(PML)編碼的蛋白質(zhì).研究人員探討了PML在導(dǎo)致mTOR抑制劑治療耐受中的作用.他們發(fā)現(xiàn)當用靶向mTOR信號的藥物治療膠質(zhì)母細胞瘤患者時,PML水平顯著升高.此外,他們還發(fā)現(xiàn)PML上調(diào)導(dǎo)致了腫瘤細胞對mTOR抑制劑耐藥.而如果他們抑制腫瘤細胞上調(diào)PML蛋白,腫瘤細胞則會對mTOR抑制劑治療產(chǎn)生反應(yīng)死亡.

"當我們觀察體內(nèi)模型中的細胞和臨床治療患者時,發(fā)現(xiàn)很明顯膠質(zhì)母細胞瘤強有力地調(diào)控PML,使得它們逃脫了mTOR抑制劑治療的效應(yīng),"論文的資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校Ludwig研究所成員Paul Mischel博士說.

"我們的研究團隊猜想,如果我們能夠利用一種藥理學(xué)方法來除掉PML,將之與一種mTOR抑制劑組合,它有可能會改變細胞反應(yīng),從終止生長轉(zhuǎn)為導(dǎo)致細胞死亡.問題是如何做到?"Mischel說.

先前的研究表明利用低劑量的砷可以導(dǎo)致白血病患者體內(nèi)的PML蛋白降解.研究小組猜想,加入砷能夠降解PML,它或許能夠逆轉(zhuǎn)mTOR抑制劑耐藥.在小鼠中聯(lián)合使用mTOR和低劑量的砷確實顯現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng),小鼠腫瘤細胞大量死亡,腫瘤顯著縮小,且沒有不良副作用.

Mischel 說:"當前的治療會關(guān)閉mTOR信號通路,導(dǎo)致PML上調(diào).腫瘤細胞由此匿藏起來,等待靶信號恢復(fù).當加入低劑量的砷時,它不僅阻止了細胞復(fù)返,還關(guān)閉了逃生之路殺死腫瘤細胞."

這些研究結(jié)果提供了初步的臨床證據(jù)表明,在小鼠和患者中mTOR抑制促進了PML上調(diào),介導(dǎo)了耐藥.當研究人員對mTOR抑制劑治療前后來自患者的組織樣品進行檢測時,證實了臨床相關(guān)性,確定在mTOR抑制劑治療后PML顯著增高.

"這些數(shù)據(jù)表明了一種治療膠質(zhì)母細胞瘤的潛在新方法.我們正進一步在人體中測試其可能性,"Mischel說.