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腸道微生物與人體免疫系統(tǒng)的聯(lián)系

人體微生態(tài)系統(tǒng)包括口腔微生態(tài)系統(tǒng)、皮膚微生態(tài)系統(tǒng)、泌尿微生態(tài)系統(tǒng)和胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)。胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)的核心構(gòu)成是腸道菌群。腸道不僅是人體重要的消化器官，而且是人體免疫應(yīng)答的最前沿陣地。人體免疫系統(tǒng)的70%~80%集中于胃腸道。因此，腸道既是機(jī)體最大的儲菌庫，又是機(jī)體防御疾病的最大堡壘。

腸道微生物群通過調(diào)節(jié)局部和全身免疫反應(yīng)來塑造宿主的免疫系統(tǒng)。腸黏膜包括腸上皮細(xì)胞（intestinal epithelialcells,IEC)和固有層。IEC含有杯狀細(xì)胞和帕內(nèi)特細(xì)胞（Paneth cell,又稱潘氏細(xì)胞）。杯狀細(xì)胞產(chǎn)生黏液層，通過空間位阻阻礙微生物與IEC的結(jié)合，并作為微生物黏附的可釋放誘餌。相反，微生物是產(chǎn)生黏液的先決條件（如無菌小鼠中沒有黏液層）。此外，Paneth細(xì)胞通過釋放抗菌肽來阻止微生物入侵，這些抗菌肽可維持內(nèi)黏液層的無菌性。IEC深處的固有層含有多種免疫細(xì)胞，包括抗原呈遞細(xì)胞如樹突細(xì)胞（dendritic cells,DC)、T細(xì)胞和B細(xì)胞。

微生物通過與表達(dá)模式識別受體（pattern recognition receptors,PRR)的免疫細(xì)胞如Toll樣受體（Toll-like receptors,TLR)的相互作用來觸發(fā)局部免疫反應(yīng)。微生物及其衍生產(chǎn)

物（如細(xì)菌成分、副產(chǎn)物、代謝物）通過與PRR的相互作用激活局部DC,導(dǎo)致激活的DC從胃腸道移動到腸系膜淋巴結(jié)（mesenteric lymph nodes,mLNs),呈遞微生物來源的抗原，隨后誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為效應(yīng)T細(xì)胞，特別是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell,Treg)和T輔助17細(xì)胞（T helper 17 cells,Th17細(xì)胞）。這些效應(yīng)T細(xì)胞一部分遷移回胃腸道并影響局部免疫反應(yīng)，另一部分進(jìn)入體循環(huán)并影響全身免疫。Treg通過釋放抗炎細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β)或參與DC,介導(dǎo)免疫系統(tǒng)從促炎狀態(tài)向抗炎狀態(tài)的轉(zhuǎn)化。相反，Th17細(xì)胞通過分泌免疫刺激細(xì)胞因子（如IL-17)或通過激活和募集中性粒細(xì)胞來介導(dǎo)免疫系統(tǒng)向促炎狀態(tài)的轉(zhuǎn)化。

腸道微生物影響腫瘤免疫治療療效

癌細(xì)胞在宿主中存活的能力是通過產(chǎn)生免疫抑制微環(huán)境實現(xiàn)的，增強(qiáng)宿主免疫是免疫的重要策略。腫瘤免疫療法包括ICB、治療性單克隆抗體（monoclonal antibody,MAb)、腫瘤疫苗、過繼T細(xì)胞轉(zhuǎn)移（adoptive cell transfer,ACT)、小分子抑制劑和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑。免疫治療療效具有異質(zhì)性。微生物群通過調(diào)節(jié)宿主的局部和全身免疫反應(yīng)影響免疫治療的療效。因此，利用微生物及其代謝產(chǎn)物有助于確定癌癥免疫療法的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

（一）腸道微生物與過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移免疫療法

全身照射（total body irradiation,TBI)后ACT療法的抗癌效果由腸道微生物群決定。研究發(fā)現(xiàn)，TBI促進(jìn)腸道微生物轉(zhuǎn)移到次級淋巴器官，增加微生物來源的TLR4-脂多糖（LPS）的循環(huán)水平，并刺激DC表達(dá)促炎細(xì)胞因子。細(xì)菌消除后TBI治療效果即喪失，即細(xì)菌消除后抑微生物易位，減少活化DC的數(shù)量，并降低抗腫瘤免疫力，從而取消ACT治療的療效。腸道微生物群通過LPS與TLR4的結(jié)合影響ACT的抗癌活性。TLR4缺陷的荷瘤小鼠對ACT治療無反應(yīng)，而LPS的去除降低了TBI縮小腫瘤的有益作用。

（二）腸道微生物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法

人體和小鼠模型中，腸道微生物群對ICI治療的療效有顯著影響。一般來說，對ICI治療有反應(yīng)的患者中富含的腸道微生物被認(rèn)為是“有利的”，而那些對ICI治療無反應(yīng)患者中富含的腸道微生物被認(rèn)為是“不利的”。FMT或口服有益微生物通常會增強(qiáng)小鼠模型中ICI的功效。

抗生素對ICI抗腫瘤活性的影響因腫瘤類型和治療策略而異。例如，在接受抗生素治療的黑色素瘤、結(jié)腸癌或肉瘤小鼠中，細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)阻斷的功效顯著減弱。細(xì)菌消融降低了程序性細(xì)胞死亡1(programmed cell death 1,PD-1)/程序性細(xì)胞死亡1配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)阻斷對非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma,NSCLC)、腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma,RCC)和尿路上皮癌患者的臨床獲益。與這些發(fā)現(xiàn)一致，NSCLC或RCC患者在ICI治療開始后1個月內(nèi)使用抗生素的生存期比未接受抗生素的患者短。相反，細(xì)菌消融有益于胰腺癌患者，其中豐富的瘤內(nèi)微生物會產(chǎn)生免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。PD-1阻斷劑和抗生素協(xié)同作用，賦予了胰腺癌患者的抗腫瘤能力。

腸道微生物群通過微生物群與宿主之間的復(fù)雜相互作用來調(diào)節(jié)局部和全身抗腫瘤免疫效應(yīng)，從而影響ICI的療效。一方面，有利微生物可通過在腫瘤引流淋巴結(jié)中誘導(dǎo)Th1依賴性免疫反應(yīng)并將DC轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺谞顟B(tài)來提高CTLA-4阻斷的功效。另一方面，有利微生物通過激活DC和腫瘤特異性CD8T細(xì)胞提高PD-1/PD-L1阻斷的療效。對CTLA-4阻斷有反應(yīng)的、具有有利微生物患者的循環(huán)Treg比無反應(yīng)者少。

此外，對PD-1抑制劑有反應(yīng)的、具有有利微生物的患者具有豐富的循環(huán)Th17細(xì)胞，而具有不利微生物的無反應(yīng)者的特征是大量活化的Treg和骨髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derivedsuppressor cells,MDSC).有利的微生物會激活抗原加工和呈遞，并增強(qiáng)循環(huán)腫瘤床中存在的Th17細(xì)胞的功能。相反，無應(yīng)答者的抗腫瘤免疫因Th17細(xì)胞功能受損、Treg和MSDC激活、促炎性骨髓細(xì)胞有限浸潤到腫瘤床以及抗原加工和呈遞減少而被消除。

免疫治療可產(chǎn)生許多免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-relatedadverse event,IRAE),特別是由于腸黏膜損傷、腸屏障破壞和腸道通透性增加導(dǎo)致細(xì)菌移位進(jìn)而發(fā)生的免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，這通常會導(dǎo)致治療中斷。某些微生物會增加ICI誘導(dǎo)的毒，而其他微生物會降低免疫介導(dǎo)的不良事件的風(fēng)險。然而，對ICI誘導(dǎo)的毒性具有保護(hù)性或不利影響的特定微生物的身份目前尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤患者中，大量的擬桿菌屬與CTLA-4誘導(dǎo)的結(jié)腸炎風(fēng)險較低有關(guān)。擬桿菌屬物種的保護(hù)作用可以通過它們的免疫抑制作用來解釋，因為這些微生物通過促進(jìn)Treg分化來增強(qiáng)抗炎免疫。另一項研究發(fā)現(xiàn)FMT通過促進(jìn)腸道微生物群的重建和增加結(jié)腸黏膜中抗炎Treg的數(shù)量來治愈難治性ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。

目前的免疫療法，尤其是ICI治療，主要探討免疫療法通過激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫來發(fā)揮抗腫瘤作用。相比之下，迄今為止，B細(xì)胞尚未得到廣泛研究。2020年，三個獨(dú)立的研究小組已經(jīng)證明B細(xì)胞和三級淋巴結(jié)構(gòu)（tertiarylymphoid structure,TLS)是ICI療效的關(guān)鍵決定因素。在癌癥患者中，B細(xì)胞浸潤和腫瘤組織中TLS的存在與對ICI的反應(yīng)增加呈正相關(guān)。此外，對ICI有反應(yīng)的患者與無反應(yīng)者相比，B細(xì)胞和TLS特征通常更豐富。鑒于B細(xì)胞和TLS對ICI反應(yīng)的顯著影響，增強(qiáng)B細(xì)胞反應(yīng)和激活TLS的療法有望作為T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫療法的補(bǔ)充。如上所述，微生物群對宿主的免疫力有巨大影響。因此，操縱影響B(tài)細(xì)胞和TLS的微生物和／或其成分是增強(qiáng)免疫治療功效的重要潛在策略。

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