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    來自波士頓兒童醫(yī)院的科學(xué)家們報(bào)道發(fā)現(xiàn)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的侵入性皮膚感染及其他的嚴(yán)重疼痛性感染所造成的疼痛，似乎并非如從前認(rèn)為的那樣是由于身體免疫反應(yīng)所導(dǎo)致，而是由這些侵入細(xì)菌自身誘導(dǎo)產(chǎn)生。并且，他們的研究證實(shí)一旦痛覺神經(jīng)元“感知”這些細(xì)菌，它們會(huì)抑制免疫系統(tǒng)，有可能幫助增強(qiáng)了細(xì)菌的毒力。

    這項(xiàng)在小鼠模型中完成，在線發(fā)表在8月21日的《自然》（Nature）雜志上的新研究，有可能改變醫(yī)生們思考如腦膜炎、壞死性筋膜炎、泌尿道感染、齲齒和腸道感染等各種侵入性、疼痛性感染的方式。
 

    “如果我們能夠阻斷感染組織的疼痛，并且能阻止痛覺神經(jīng)對(duì)免疫系統(tǒng)的所作所為，可能有助于我們更好地治療細(xì)菌感染，”研究的第一作者、波士頓兒童F.M. Kirby神經(jīng)生物學(xué)項(xiàng)目部Clifford Woolf博士實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)免疫學(xué)家Isaac Chiu說。

    在啟動(dòng)這項(xiàng)研究之前，Chiu和共同作者Christian A. Von Hehn博士曾將感覺神經(jīng)元與免疫細(xì)胞放在一個(gè)培養(yǎng)皿中培養(yǎng)，觀察感染過程中它們?nèi)绾蜗嗷プ饔谩?ldquo;令人驚訝地是，神經(jīng)元立刻對(duì)細(xì)菌做出了反應(yīng)，”Chiu說。

    這激勵(lì)了他們轉(zhuǎn)向研究活體皮膚感染模型，與波士頓兒童醫(yī)院細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)項(xiàng)目部Michael Carroll博士實(shí)驗(yàn)室的研究生Balthasar Heesters密切合作，第一次利用他們的知識(shí)來研究疼痛。

    “發(fā)現(xiàn)痛覺神經(jīng)元一旦受到細(xì)菌激活便會(huì)抑制免疫系統(tǒng)，同樣出乎我們的意料之外。我當(dāng)時(shí)想它們應(yīng)該是做相反的事情，”Chiu說。

    為什么激活的痛覺神經(jīng)元會(huì)試圖去削弱對(duì)感染的免疫反應(yīng)？Chiu猜測(cè)，神經(jīng)元正在致力保護(hù)組織免受炎癥免疫反應(yīng)造成的進(jìn)一步傷害--細(xì)菌可能利用了一種保護(hù)性機(jī)制來讓它們獲利。

    在這項(xiàng)研究中，Chiu和同事們檢測(cè)了葡萄球菌皮膚感染小鼠的疼痛、組織腫脹、小鼠體內(nèi)的免疫細(xì)胞及活菌數(shù)量。他們發(fā)現(xiàn)疼痛水平與活菌數(shù)量密切相關(guān)，并在組織腫脹達(dá)到最大之前到達(dá)高峰，疼痛的原因在于細(xì)菌，而不是局部的炎癥反應(yīng)。研究小組還證實(shí)了細(xì)菌、痛覺神經(jīng)元與免疫系統(tǒng)關(guān)鍵細(xì)胞之間的溝通。

    細(xì)菌“與神經(jīng)元對(duì)話”

    研究表明，金黃色葡萄球菌分泌了兩種化合物與感覺神經(jīng)元溝通，誘導(dǎo)疼痛：

    N-甲?；模∟-formyl peptides）：研究小組證實(shí)，痛覺神經(jīng)元攜帶著檢測(cè)這些肽的受體：FPR1受體。當(dāng)小鼠不能生成這些受體時(shí)，它們的疼痛反應(yīng)減輕。

    成孔毒素（Pore-forming toxin）：其他毒力細(xì)菌也分泌這些蛋白質(zhì)，它們停靠感覺神經(jīng)末梢，在細(xì)胞膜上形成大孔讓離子進(jìn)入到細(xì)胞中，觸發(fā)神經(jīng)發(fā)出疼痛信息。成孔毒素被稱作為α毒素，已知可以幫助金黃色葡萄球菌傳播至皮膚和肺。

    這些研究結(jié)果表明，通過阻斷FPR1受體，阻斷感覺神經(jīng)元上的α毒素 （ADAM10） 受體，或是通過這些孔傳遞藥物，有可能成為阻斷疼痛信號(hào)的新方法。Chiu說，這些方法還有可能阻止神經(jīng)元抑制免疫反應(yīng)，但這還有待證實(shí)。

    抑制免疫系統(tǒng)

    進(jìn)一步的小鼠實(shí)驗(yàn)表明，在局部感染位點(diǎn)感覺神經(jīng)元以兩種方式抑制了免疫反應(yīng)，有可能使得細(xì)菌得以繁殖：

    天然免疫：激活的痛覺神經(jīng)元減少了感染第一重要救援者：中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞的流入。當(dāng)在小鼠體內(nèi)通過遺傳技術(shù)除去這些神經(jīng)元時(shí)，免疫細(xì)胞的數(shù)量增多。研究小組進(jìn)一步證實(shí)，神經(jīng)元是通過一些肽分子與免疫細(xì)胞對(duì)話的。例如，一種叫做CGRP的分子阻止了巨噬細(xì)胞生成TNF-α，這一重要的信號(hào)可以召集免疫防御對(duì)抗細(xì)菌。

    引流淋巴結(jié)：通常情況下，入侵細(xì)菌的抗原會(huì)從感染位點(diǎn)引流到淋巴結(jié)，在那里T細(xì)胞和B細(xì)胞聚集，產(chǎn)生身體第二波免疫反應(yīng)。研究小組證實(shí)，激活的痛覺神經(jīng)元減少了T細(xì)胞和B細(xì)胞遷移到淋巴結(jié)。在除去痛覺神經(jīng)元的感染小鼠體內(nèi)，淋巴結(jié)中有更多的T細(xì)胞和B細(xì)胞。

    研究人員計(jì)劃進(jìn)一步研究疼痛-細(xì)菌-免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系，探討能阻斷毒力細(xì)菌感染引起的疼痛，并可能對(duì)抗免疫抑制的治療。

    Chiu 總結(jié)說：“我們發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的主要部分并非是感染過程中疼痛的必要條件，而細(xì)菌自身才是許多疼痛的根源。在感染過程中治療疼痛，我們或許需要考慮如何阻斷致病元件本身，而不僅僅是免疫/炎癥信號(hào)通路。我們還發(fā)現(xiàn)激活后的感覺神經(jīng)元調(diào)解了免疫系統(tǒng)。盡管我們還沒有證實(shí)，這表明了毒力菌株能夠引起疼痛，使得它們可以利用神經(jīng)元來抑制免疫，或許給予了它們一種優(yōu)勢(shì)。”