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    恩替卡韋（ETV）及替諾福韋（TDF）具有抗病毒作用強(qiáng)、高耐藥基因屏障等特點(diǎn)，二者單藥或聯(lián)合抗病毒治療已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。2013年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）年會(huì)上，學(xué)者們對(duì)當(dāng)前恩替卡韋和替諾福韋抗病毒治療的最新進(jìn)展進(jìn)行了報(bào)告。
 

    乙型肝炎病毒（HBV）感染是全世界范圍內(nèi)慢性肝病的主要原因之一，而抗病毒是（CHB）的關(guān)鍵。目前抑制病毒**的藥物主要有干擾素（IFN）和核苷 （酸）類似物（NA），其中IFN能使部分CHB患者的病情得到長(zhǎng)期緩解，但不良反應(yīng)也限制其應(yīng)用；NA具有抑制病毒DNA聚合酶的作用，終止DNA鏈的 延長(zhǎng)和合成，從而達(dá)到抑制病毒**的作用。

    恩替卡韋在CHB初治患者中的長(zhǎng)期療效及安全性

    根據(jù)目前的研究，已證實(shí)恩替卡韋在CHB初治患者中的短期療效和安全性較佳，但長(zhǎng)期療效和安全性尚未得到證實(shí)。2013年AASLD年會(huì)上報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于恩替卡韋在CHB初治患者的長(zhǎng)期療效和安全性的研究。

    里德魯?；簦≧idruejo）等的研究納入169名HBeAg陽性和陰性的CHB初治患者，61%的患者為HBeAg陽性患者，23%的患者合并肝硬化（11例患者恩替卡韋治療前合并失代償期肝硬化），乙型肝炎病毒DNA平均水平為（6.88±1.74）log10IU/ml，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）平均水平為（139±231）IU/ml。在連續(xù)接受6個(gè)月以上[療程為（183±81）周]的恩替卡韋治療后，評(píng)估乙型肝炎病毒DNA清除率、HBeAg/抗-HBe及HBsAg/抗-HBs血清轉(zhuǎn)換率。并評(píng)估基線期與治療期間的血清學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答預(yù)測(cè)因素。同時(shí)記錄不良事件。治療適應(yīng)癥、療程和監(jiān)測(cè)指標(biāo)依據(jù)國(guó)內(nèi)和國(guó)際指南定義。

    結(jié)果顯示，治療后有156例（92%）患者未檢出乙型肝炎病毒DNA。在HBeAg陽性的患者中，92例（88%）患者未檢出乙型肝炎病毒DNA；在第96周、第144周、第192周和第240周，對(duì)治療的應(yīng)答率分別為83%、85%、89%和100%。在HBeAg陰性的患者中，64例（98%）患者未檢出乙型肝炎病毒DNA；在第96周、第144周和第192周，對(duì)治療的應(yīng)答率分別為91%、95%和100%。

    在治療（70±42）周后，74例（71%）患者HBeAg轉(zhuǎn)陰，71例（68%）患者抗-HBe轉(zhuǎn)陽；治療96±46周后，23例（14%）患者HBsAg轉(zhuǎn)陰，22例（13%）患者抗-HBs轉(zhuǎn)陽。23例（14%）患者的HBsAg完全消失（其中19例HBeAg陽性，4例HBeAg陰性，P=0.025），22例（13%）患者出現(xiàn)抗-HBs。

    在研究結(jié)束時(shí)，35例（20%）患者中止治療，其中33例患者HBeAg陽性（16例抗-HBs陽性），2例HBeAg陰性；其中9例（26%）患者在（51±34）周治療后出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)。期間無患者出現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答。1例患者出現(xiàn)突破相關(guān)的耐藥變異株（189M、202G、204V）。2例患者發(fā)生肝細(xì)胞癌（HCC），3例患者接受肝移植，3例患者因肝臟相關(guān)事件死亡。研究期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

    從研究中發(fā)現(xiàn)，在臨床實(shí)踐中HBeAg陽性和陰性CHB初治患者接受長(zhǎng)期的恩替卡韋治療后，表現(xiàn)出高病毒學(xué)應(yīng)答率和良好的安全性。

    替諾福韋治療CHB的療效、安全及耐受性
 

    近年研究發(fā)現(xiàn)，初治患者經(jīng)過5年的替諾福韋治療可達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)抑制且未出現(xiàn)耐藥，其中肝硬化患者中有96%出現(xiàn)肝纖維化停止或逆轉(zhuǎn)，74%出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)。

    馬賽蘭（Marcellin）等報(bào)道了兩項(xiàng)采用替諾福韋抗病毒治療7年的研究。研究納入641例CHB患者，并接受了初始隨機(jī)分組和治療，其中585例（93%）患者在第1年進(jìn)入了替諾福韋延長(zhǎng)期，且在第7年時(shí)仍有437例（68%）患者在研究中。同時(shí)，每3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行安全性和有效性評(píng)估，并每年進(jìn)行耐藥性監(jiān)測(cè)。從第4年開始，兩項(xiàng)研究都增加了每年1次的骨礦物質(zhì)密度（BMD）評(píng)估。

    結(jié)果顯示，在7年評(píng)估期中，患者對(duì)替諾福韋耐受性良好，第7年時(shí)的有效性結(jié)果見表。研究期間，因不良事件而停止替諾福韋治療的患者比例<2.5%，確認(rèn)發(fā)生腎臟不良事件的患者比例≤1.7%（血清肌酐與基線值相比升高≥0.5mg/dl或磷酸鹽<2mg/dl或內(nèi)生肌酐清除率<50ml/min），在3年評(píng)估期中，BMD評(píng)估（腰椎和髖部T值評(píng)分）保持穩(wěn)定，7年期間未檢測(cè)到替諾福韋耐藥。

    恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療NA初始治療失敗的CHB患者的有效性及安全性

    在NA抗乙型肝炎病毒治療中，當(dāng)檢出基因型耐藥或證實(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)突破時(shí)，應(yīng)立刻予以挽救治療，選擇加用無交叉耐藥的抗病毒藥，將多藥耐藥的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。恩替卡韋與替諾福韋二者存在不同的耐藥位點(diǎn)，故不存在交叉耐藥。如聯(lián)合使用恩替卡韋與替諾福韋，則可比單用一種藥物取得更好的抗病毒功效。在年會(huì)上，雅布考試基（Jablkowski）等的一項(xiàng)研究評(píng)估了恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療NA初始治療失敗的CHB患者的有效性及安全性。

    該研究納入92名患者，采用開放式、多中心的單組實(shí)驗(yàn)?；颊叻枚魈婵f1mg+替諾福韋300mg，每日1次，療程兩年，治療過程中半年隨訪1次。臨床結(jié)局終點(diǎn)為48周的病毒學(xué)應(yīng)答（乙型肝炎病毒DNA＜50IU/ml，Cobas高精度乙型肝炎病毒DNA檢測(cè)），次要終點(diǎn)為HBeAg及HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換及治療過程出現(xiàn)耐藥性突變。同時(shí)觀察治療過程中出現(xiàn)的常見及嚴(yán)重不良事件。

    結(jié)果顯示，48周時(shí)，85%（17/22）拉米夫定（LAM）治療失敗的患者、77%（37/48）恩替卡韋治療失敗的患者及55%（6/11）替諾福韋治療失敗的患者均達(dá)到乙型肝炎病毒DNA＜50IU/ml，且未出現(xiàn)不良事件。29%的患者至少出現(xiàn)了一種不良事件，疑與治療有關(guān)。其中，疲勞及惡心最為多見（分別為10%及9%）。3%的患者出現(xiàn)了5種嚴(yán)重不良事件，研究發(fā)現(xiàn)均與治療無關(guān)。

    研究發(fā)現(xiàn)，有3/4NA初始治療失敗的CHB患者接受恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療48周后，其病毒學(xué)應(yīng)答良好，且未見不良事件。這表明患者對(duì)二種藥物的耐受性良好。該研究仍在進(jìn)行中，有待進(jìn)一步分析。

    在我科一項(xiàng)恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療NA初始治療失敗的CHB患者研究中，13例NA初始治療失敗的CHB患者接受恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療后，其療效、安全及耐受性良好，目前該研究仍在進(jìn)行中。

    綜上所述，以上研究均顯示恩替卡韋和替諾福韋均具有強(qiáng)效、低耐藥及不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，顯示出了較好的安全性及療效；而對(duì)于NA初始治療失敗的CHB患者，恩替卡韋與替諾福韋聯(lián)合治療也顯示出強(qiáng)效、低耐藥的特點(diǎn)，其安全性及耐受性較好。恩替卡韋與替諾福韋的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，為多藥耐藥患者的藥物選擇進(jìn)一步提供了研究證據(jù)。