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    乳腺癌靶向新輔助治療時機選擇研究背景

    應用包含曲妥珠單抗的新輔助化療方案治療HER2陽性的乳腺癌患者，能夠使30–65%的患者達到病理完全緩解。我們研究了蒽環(huán)類和紫杉類新輔助化療方案中曲妥珠單抗應用時機的選擇。研究結果近期發(fā)表于《柳葉刀腫瘤學》雜志上，

    乳腺癌靶向新輔助治療時機選擇要點：

    Z1041研究旨在探索HER2陽性的乳腺癌患者的HER2靶向聯(lián)合新輔助化療的最佳劑量和治療時機。在這項III期臨床試驗中，患者的病理完全緩解率在聯(lián)合組（紫杉醇和曲妥單抗治療方案后給予FEC聯(lián)合曲妥單抗）并沒有比序貫組（應用FEC方案再應用紫杉醇和曲妥單抗）有所提高，并且會增加心臟射血分數下降這一并發(fā)癥的發(fā)生率。

    試驗結果表明，即使是在新輔助化療中，也應避免HER2靶向治療藥物和蒽環(huán)類藥物的聯(lián)用。

   乳腺癌靶向新輔助治療時機選擇 研究具體內容：

    患者和方法

    我們在美國和波多黎各的36個臨床中心進行了隨機試驗。我們將可手術切除的HER2陽性的乳腺浸潤性癌患者按年齡、腫瘤大小和激素受體類型分層，然后按1:1的比例隨機分配到兩組中?；颊吆脱芯空撸ǔ诵呐K安全監(jiān)察小組成員外）都不清楚治療分組的情況。

    患者們被隨機分配到序貫治療組和聯(lián)合治療組中，序貫治療組應用氟尿嘧啶500 mg/m2、表柔比星75mg/m2、環(huán)磷酰胺500 mg/m2 （FEC-75），d1,21天一周期，連續(xù)治療4個周期，然后應用紫杉醇80mg/m2、曲妥珠單抗2mg/kg（首劑4 mg/kg負荷劑量）周療治療，連續(xù)治療12周；聯(lián)合治療組應用紫杉醇和曲妥單抗周療，連續(xù)治療12周，然后應用FEC-75治療（21天一周期，連續(xù)治療4個周期），最后應用曲妥珠單抗周療，劑量與前一組相同。在完成新輔助化療后的六周內進行手術，同時對腋窩淋巴結情況進行評估。主要觀察終點是治療人群中病理完全緩解患者的百分比。

    治療結果

    從2007年9月15日至2011年12月15日，有282位患者被納入研究（140位被分配到序貫治療組，142位患者被分配到聯(lián)合治療組）。序貫治療組中有2位患者在治療前退出試驗研究。

    序貫治療組的138位患者中有78位（56.5% 95% CI 47.8-64.9）達到病理完全緩解，聯(lián)合治療組的142位患者中有77位（54.2% 95% CI 45.7-62.6）達到病理完全緩解（相差2.3%,95% CI 9.3-13.9）。

    沒有治療相關性死亡的情況出現。最常見的嚴重不良反應是中性粒細胞減少癥（序貫治療組中的發(fā)生率為35/138[25.3%],聯(lián)合治療組中的發(fā)生率為45/142[31.7%]）和乏力（序貫治療組中的發(fā)生率為6/138[4.3%],聯(lián)合治療組中的發(fā)生率為12/142[8.5%]）。

    截止到12周，序貫治療組中左心室射血分數降到正常范圍以下的發(fā)生率為1/130（0.8%），聯(lián)合治療組中左心室射血分數降到正常范圍以下的發(fā)生率為4/137（2.9%）。截止到24周，序貫治療組中左心室射血分數降到正常范圍以下的發(fā)生率為9/126（7.1%），聯(lián)合治療組中左心室射血分數降到正常范圍以下的發(fā)生率為6/130（4.6%）。

    乳腺癌靶向新輔助治療時機選擇研究結論

    曲妥珠單抗和蒽環(huán)類聯(lián)合治療并無更多療效，不推薦使用。

    專家點評：

    研究結果公布之后，來自美國田納西州West Clinic 醫(yī)學主任的Lee S. Schwartzberg教授針對該項研究發(fā)表了自己的看法。

    最近，隨著帕妥珠單抗與曲妥珠單抗、化療聯(lián)用方案審批的通過，HER2-陽性乳腺癌患者的最佳新輔助化療方案的制定進程進行的更加迅速。

    曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合應用問題一直存在爭議，已知原始MD Anderson試驗中同時應用HER2抗體和紫杉類與蒽環(huán)類，明顯提高了病理完全緩解率。這也就引起了由Buzdar領導的本項試驗的開展：將患者隨機分配到兩組，一組先接受紫杉醇與曲妥珠單抗周療治療，然后應用FEC 75和曲妥單抗聯(lián)合治療；另一組接受FEC75治療后序貫紫杉醇與曲妥珠單抗治療。評估兩組中患者的療效和心臟安全性。

    HER2靶向聯(lián)合FEC治療并不能提高患者的病理完全緩解率，兩組中病理完全緩解率均為50%多。起初，聯(lián)合治療組的心功能障礙的發(fā)生率稍高一點。

    該試驗引發(fā)的幾個問題：

    首先，似乎延長抗HER2治療時間對實現病理完全緩解并無必要，至少在經過蒽環(huán)類為基礎的方案治療后是這樣的。這與帕妥珠單抗和曲妥單抗聯(lián)用有關。

    第二，如果病理完全緩解是一個有效的評價指標，那么單純延長HER2抗體治療的時間（比如應用靶向治療1年）真的可以提高這些患者的遠期療效嗎？還是只會增加心臟毒性作用？

    第三，不應用蒽環(huán)類藥物是否能取得相同的療效而使得心臟毒性更小呢？

    為根治HER2陽性的乳腺癌而進行的下一期臨床試驗中還有很多其他值得我們去探索的問題。