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    阿法骨化醇（阿法迪三）通過改善肌力來治療骨質(zhì)疏松癥和預(yù)防骨折

    骨質(zhì)疏松癥是 一種退化性疾病，可發(fā)生于不同性別和年齡的人群，但多見于絕經(jīng)后女性和老年男性。2006年全國(guó)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，在50歲以上人群中，以椎體和股 骨頸骨密度值為基礎(chǔ)的骨質(zhì)疏松癥總患病率在女性為20.7%,男性為14.4%.60歲以上人群中骨質(zhì)疏松癥的患病率明顯增高，女性尤為突出。

    骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果是發(fā)生骨質(zhì)疏松性（OP）骨折，導(dǎo)致病殘率和死亡率升高。值得強(qiáng)調(diào)的是，骨質(zhì)疏松性骨折是可防、可治的。

    多項(xiàng)研究顯示，活性維生素D類似物阿法骨化醇可增加骨密度、增強(qiáng)肌力、減少跌倒、預(yù)防骨折發(fā)生，被多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外骨質(zhì)疏松癥指南一致推薦用于骨質(zhì)疏松癥的治療。
 

    阿法骨化醇提高肌力作用受指南推薦

    在 2011年中國(guó)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》（簡(jiǎn)稱中國(guó)指南）、2013年歐洲《絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥診治指南》（簡(jiǎn)稱歐洲指南）、2013年美國(guó)《防止 骨質(zhì)疏松癥醫(yī)師指南》（簡(jiǎn)稱美國(guó)指南）和2011年日本《骨質(zhì)疏松癥防止指南》（簡(jiǎn)稱日本指南）中，普通維生素D均被作為骨健康的基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)物加以推薦，不 作為治療藥物。

    活性維生素D及其類似物在改善骨質(zhì)疏松癥癥狀、骨密度及骨質(zhì)流失、提高肌力、預(yù)防跌倒、減少骨折方面均有明確證據(jù)。

    因此，活性維生素D及其類似物如阿法骨化醇受到國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)指南推薦用于骨質(zhì)疏松癥的藥物治療，并且在提高肌力方面，活性維生素D及其類似物是唯一一類受到中國(guó)指南、歐洲指南和日本指南推薦的抗骨質(zhì)疏松癥藥物。

    對(duì)于鈣劑，中國(guó)指南、歐洲指南、美國(guó)指南和日本指南均推薦其作為骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)干預(yù)措施。美國(guó)指南較少推薦活性維生素D,因此，對(duì)鈣的推薦劑量較大。

    而中國(guó)指南、歐洲指南、日本指南推薦應(yīng)用活性維生素D,因此，并不需要同時(shí)攝取大劑量的鈣，同時(shí)又充分利用了活性維生素D對(duì)肌肉和骨骼的直接作用。

    中國(guó)指南指出，應(yīng)注意避免超大劑量補(bǔ)充鈣劑可能導(dǎo)致的潛在腎結(jié)石和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。美國(guó)指南也指出，>1200——1500 mg/d的鈣劑可能益處有限，可能增加腎結(jié)石或心血管病的發(fā)病危險(xiǎn)。

    2011年一項(xiàng)薈萃分析顯示，未與維生素D聯(lián)合的鈣劑補(bǔ)充，增加心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%左右。日本指南指出，一次不要進(jìn)行500 mg以上的補(bǔ)鈣。
 

    阿法骨化醇提高肌力作用在骨質(zhì)疏松癥治療中的臨床價(jià)值

    阿法骨化醇具有增強(qiáng)肌力的作用，肌力下降和跌倒是骨質(zhì)疏松性骨折的重要原因之一，而肌力的重要性長(zhǎng)期被忽視。阿法骨化醇通過對(duì)骨骼和肌肉的雙重效應(yīng)，降低骨質(zhì)疏松癥和跌倒風(fēng)險(xiǎn)，從而減少了骨折。

    費(fèi) 哈爾（Verhaar）等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于老年女性，阿法骨化醇顯著增強(qiáng)下肢肌肉力量。最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，阿法骨化醇可顯著增強(qiáng)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性（年 齡<68歲）的背部肌力（Am J Phys Med Rehabil 2013 ,92:101）。中國(guó)指南、歐洲指南和日本指南均明確指出，阿法骨化醇可提高老年人肌力、預(yù)防跌倒。

    在增加鈣吸收方面，研究顯示，對(duì)于椎體骨折的老年女性，阿法骨化醇（0.5 μg）較普通維生素D2（500——1000 IU）在增加鈣吸方面更具優(yōu)勢(shì)（Osteoporos Int 1996,6:284）。

    在 增加骨密度方面，對(duì)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性，研究發(fā)現(xiàn)，阿法骨化醇較普通維生素D顯著增加腰椎骨密度（Rheumatol Int 2006,26:445）；在降低跌倒、骨折發(fā)生率方面，對(duì)于骨質(zhì)疏松癥男性，一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，阿法骨化醇較普通維生素D顯著降低跌倒、新發(fā)椎體骨折 和非椎體骨折發(fā)生率（Rheumatol Int 2013,33:637）。上述多效性作用使得阿法骨化醇對(duì)改善跌倒和骨折產(chǎn)生“疊加效應(yīng)”.

    阿法骨化醇聯(lián)用策略優(yōu)化治療骨質(zhì)疏松癥的療效

    阿法骨化醇與普通維生素D 普通維生素D在體內(nèi)需要經(jīng)過肝25羥化酶和腎1α羥化酶兩步羥化，才能轉(zhuǎn)化為具有生理作用的活性維生素D.

    因此，普通維生素D其實(shí)是原料，多數(shù)情況下只是作為一種營(yíng)養(yǎng)素，用于維生素D缺乏及防止骨質(zhì)疏松癥的基本健康補(bǔ)充劑，而不是骨質(zhì)疏松癥的治療藥物。

    骨質(zhì)疏松癥患者多為老年患者，隨著年齡增長(zhǎng)，腎1α羥化酶水平降低，體內(nèi)活性維生素D的水平降低，加上維生素D受體（VDR）數(shù)量減少，使體內(nèi)活性維生素D處于相對(duì)不足的狀態(tài)，患者雖常規(guī)補(bǔ)充足夠的普通維生素D,但并不能完全糾正體內(nèi)活性維生素D的不足。

    阿法骨化醇無需經(jīng)過腎1α-羥化酶羥化，很容易經(jīng)過肝25羥化酶所羥化產(chǎn)生活性維生素D,以彌補(bǔ)體內(nèi)活性維生素D的不足，尤其適合老年人。因此，對(duì)于老年人，補(bǔ)充普通維生素D的同時(shí)，仍需要補(bǔ)充阿法骨化醇等活性維生素D或其類似物。

    阿法骨化醇與雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是強(qiáng)效的抗骨吸收藥物，而阿法骨化醇可以防止雙膦酸鹽所致的低鈣血癥，從而防止甲狀旁腺激素分泌過多引起的副作用，因此，兩藥同時(shí)使用比單用效果更佳。

    一項(xiàng)日本骨質(zhì)疏松癥干預(yù)試驗(yàn)研究顯示，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療并未更有效預(yù)防整體椎體骨折，但亞組分析顯示，聯(lián)合治療更有效預(yù)防嚴(yán)重脊椎畸形、多個(gè)常發(fā)椎體骨折和非負(fù)重性椎體骨折。

    另一項(xiàng)德國(guó)AAC研究顯示，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇在提高骨密度、減少跌倒和新發(fā)骨折方面優(yōu)于阿倫膦酸鈉加普通維生素D或單用阿法骨化醇治療。

    ALFA研究也再次證實(shí)，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇比阿侖膦酸鈉單用更進(jìn)一步減少骨折事件的發(fā)生。

    但并不是說阿侖膦酸鈉與活性維生素D合用的同時(shí)就不再需要補(bǔ)充普通維生素D,因?yàn)檠a(bǔ)充活性維生素D并不能糾正體內(nèi)維生素D的缺乏狀態(tài)。因此，如果缺乏足夠的陽(yáng)光照射，普通維生素D需要常規(guī)補(bǔ)充。

    阿法骨化醇體內(nèi)代謝平穩(wěn)，安全穩(wěn)定

    目前臨床應(yīng)用的活性維生素D及其類似物包括阿法骨化醇和骨化三醇。值得注意的是，阿法骨化醇的代謝方式和骨化三醇不同，需要在肝臟或其他組織細(xì)胞中進(jìn)行25 位的羥化才能起作用，因此使得最終進(jìn)入血漿中的活性維生素D水平更加接近生理水平，并且可使血藥濃度較長(zhǎng)時(shí)間維持穩(wěn)定，不易引起血鈣的明顯波動(dòng)和其他毒副 作用。

    而骨化三醇本身就是活性維生素D,服用后循環(huán)中的活性維生素D水平快速上升，在正常起效范圍內(nèi)的時(shí)間很短，然后又快速下降，這就造成了高鈣血癥的機(jī)會(huì)增多以及作用的時(shí)間縮短。

    研究也證實(shí)，阿法骨化醇較骨化三醇更少發(fā)生高鈣血癥。此外，多項(xiàng)研究顯示，與骨化三醇相比，阿法骨化醇治較少發(fā)生高尿鈣癥。

    阿法骨化醇是一種活性維生素D類似物，可用于骨質(zhì)疏松的治療。多項(xiàng)研究證實(shí)，阿法骨化醇具有多效性，可增加腸鈣吸收和骨密度、增強(qiáng)肌力、減少跌倒、降低骨折發(fā)生率，并且長(zhǎng)效、安全。

    此外，研究還證實(shí)，阿法骨化醇聯(lián)合阿侖膦酸鈉療效更佳。因此，治療骨質(zhì)疏松的藥物，阿法骨化醇不失為好的選擇。