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　　日前，一項刊登在《自然》（Nature）雜志上的最新研究讓癌癥個體化療法變得復(fù)雜，研究人員發(fā)現(xiàn)了這種藥物篩查方法中存在的缺陷。癌癥個體化療法是一種根據(jù)癌癥患者的獨特遺傳學(xué)，采用特異和最佳治療方案對患者進(jìn)行治療的方法。

　　達(dá)納-法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）John Quackenbush 領(lǐng)導(dǎo)的一支研究小組將 2012 年發(fā)表在《Nature》雜志上的兩項研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較，這兩項研究針對一些藥物是否能夠有效地對抗培養(yǎng)的不同癌細(xì)胞系進(jìn)行了測試，總共檢測了 15 種藥物和 471 個細(xì)胞系。此外，這兩項研究還分析了這些細(xì)胞的遺傳特征，例如它們的 DNA 突變以及基因表達(dá)等。

　　這兩項研究發(fā)表時，被譽(yù)為是新興的腫瘤靶向醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中重要的一步。這一領(lǐng)域的目標(biāo)是找到一些能夠針對腫瘤精確的遺傳特征發(fā)起攻擊的藥物。在過去的幾年里該領(lǐng)域迅猛發(fā)展，一些藥物公司已經(jīng)開發(fā)出了針對這些遺傳特征的藥物。例如，F(xiàn)DA 在 2011 年批準(zhǔn)了 vemurafenib，這種藥物可以攻擊具有一種特異的 BRAF 基因突變的細(xì)胞，在某些類型的皮膚癌中 BRAF 經(jīng)常異常地活化。

　　然而在這項最新研究中，Quackenbush 表示，來自這些初期研究的數(shù)據(jù)或許并沒有科學(xué)家們期望的那樣有用，因為這些研究給出的答案相互矛盾。

　　Quackenbush 指出，這是一個廣泛的警示故事。針對如何定義表型，例如患者是否可能對一種藥物產(chǎn)生反應(yīng)或是會發(fā)生不良事件，科學(xué)家必須抱謹(jǐn)慎的態(tài)度來推動個體化治療。

　　此前這兩項研究利用了不同的方法來確定一種癌細(xì)胞系是否對一種特殊藥物敏感。研究人員采用了幾種方法分析了這些結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩項研究中的 15 種藥物只有 2 或 3 個效應(yīng)相似。在某些情況下，一個研究將一種細(xì)胞系列為對一種藥物敏感，而另一項研究卻給出了相反的結(jié)論。

　　遺傳一致

　　兩項研究的作者并不認(rèn)為這些結(jié)果相互矛盾。其中一篇《Nature》文章的共同領(lǐng)導(dǎo)者、Dana-Farber 癌癥研究所癌癥遺傳學(xué)家 Levi Garraway 說：“根本就還不能確定數(shù)據(jù)不一致。”他認(rèn)為，兩篇論文都正確地報道了，對某些藥物具有已知遺傳弱點的細(xì)胞確實對這些藥物敏感——例如，他們都確定具有 BRAF 突變的細(xì)胞系對于 BRAF 蛋白抑制劑以及它的激活蛋白 MEK 抑制劑敏感。對于 Garraway 而言，這表明了兩種篩查方法都能夠找到有用的藥物靶點。

　　盡管如此，Quackenbush 的分析還是引發(fā)了關(guān)于癌癥藥物開發(fā)和個體化醫(yī)學(xué)研究人員應(yīng)該如何處理大規(guī)模藥物篩查數(shù)據(jù)的討論。

　　Tetralogic 制藥公司首席科學(xué)家 Glenn Begley 提出要注意藥物研發(fā)中的重現(xiàn)性問題，他表示：“這篇論文提供了一個重要的教訓(xùn)。如果你打算要用這些結(jié)果來支持藥物研發(fā)計劃，你必須確定它們是可靠的，這個例子表明了不同的數(shù)據(jù)集之間存在驚人的不一致”

　　標(biāo)準(zhǔn)問題

　　加拿大多倫多 Margaret 公主癌癥中心主任醫(yī)生 Lillian Siu，一直以來都是基于細(xì)胞系篩查研究一類的數(shù)據(jù)來開展癌癥藥物研究。Lillian 表示：“它讓人們意識到，當(dāng)我們讀取這些臨床前數(shù)據(jù)時，我們應(yīng)該更加意識到存在不一致的地方，有可能會導(dǎo)致不同的結(jié)論。”

　　Quackenbush 和同事們說，還需要不同的研究小組共同合作，為通過大規(guī)模細(xì)胞系篩查來檢測藥物效力的實驗制定出一些標(biāo)準(zhǔn)。他的研究小組發(fā)現(xiàn)來自兩項研究的遺傳數(shù)據(jù)大部分一致，例如均找到了相似的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，證實在過去十年里人們針對設(shè)立遺傳數(shù)據(jù)收集標(biāo)準(zhǔn)所付出的努力，提高了這些數(shù)據(jù)的可靠性。

　　Quackenbush 分析的第二篇《Nature》論文的共同領(lǐng)導(dǎo)者、麻省總醫(yī)院 Cyril Benes 說，他和 Garraway 的研究都討論了如何讓他們的研究小組收集的數(shù)據(jù)更好地為其他研究人員所用。但他表示：“這是極大和極復(fù)雜的工作，我認(rèn)為我們無法承擔(dān)擱置所有這些研究項目，而去重新思考方法和標(biāo)準(zhǔn)所付出的代價。”

　　此外，MD 安德森癌癥中心的系統(tǒng)生物學(xué)教授 Gordon Mills 認(rèn)為，為大規(guī)模藥物篩查研究制定標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)比聽起來更為復(fù)雜，因為尚不明確哪些分析能夠最好地預(yù)測哪些藥物能夠在人體起作用。他說：“這篇論文描述了一個重要的問題，然而在目前情況下沒有顯而易見的解決辦法。”