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    近期，在線發(fā)表在《循環(huán)》雜志上的一項藥學家開展的研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林抵抗并不存在。相反，因藥物吸收延遲和減少而導致的“假抵抗”現(xiàn)象在受試者服用腸溶阿司匹林后十分常見，血小板對阿司匹林反應性減低并非抵抗，劑型選擇應因需制宜[Circulation 2013 Jan 22;127(3):377-85] 。

    研究納入400名無吸煙史的健康受試者，年齡為18——55歲，以白人為主，57%是女性。一期研究篩查受試者單次口服阿司匹林325 mg的血小板反應性（分3組）。血小板聚集率下降超過60%定義為有反應，即不存在阿司匹林抵抗。40人服用速釋阿司匹林（1組），210人服用腸溶阿司匹林（2組），分別于用藥后8 h檢測血小板反應性；其余150人服用腸溶阿司匹林，于用藥后4 h檢測血小板反應性（3組）。

    結果顯示，1組受試者均對阿司匹林有反應。2組受試者中有17%的個體為無反應，而3組受試者中有49%的個體無反應（稱為“抵抗”）。二期研究納入一期研究中的108名無反應者和149名有反應者（作為對照），經(jīng)過一段藥物清除期后再次給予單次阿司匹林325 mg進行檢測。這些個體得到的阿司匹林劑型與一期研究相同。有反應者來自所有的小組，包括一期中服用速釋或腸溶阿司匹林的患者。如同一期研究一樣，所有個體均在同一時間點進行評估（服藥后4 h或8 h）。所有服用速釋阿司匹林后有反應者在二期研究中依然有反應。三期研究納入前兩期所能追蹤到的所有無反應者（27人），給予小劑量腸溶阿司匹林（81 mg/d，持續(xù)7 d）。試圖模擬典型的長期阿司匹林預防性治療。25名有反應者的年齡、性別與對照組匹配，用藥方案也完全相同。在這項擴展試驗中，27名無反應者中只有1人對小劑量腸溶阿司匹林依然無反應，隨后作為對照組的2名有反應者表現(xiàn)為無反應，但3名受試者的血小板體外試驗表明均未按醫(yī)囑服藥。

    1、藥學專家觀點

    阿司匹林抵抗實則罕見—— 美國費城藥物轉化治療研究所Tilo Grosser教授

    血小板對腸溶阿司匹林有無反應實際上完全取決于觀察的時間點，血小板對阿司匹林的反應性減低可用藥代動力學來解釋，即藥物的吸收速度，實際上腸溶制劑的吸收速度很緩慢。短期或單次服用腸溶阿司匹林后數(shù)小時檢測血小板反應性，得出反應性降低的結果并不意外。

    服用腸溶阿司匹林且一期試驗中存在反應的患者在二期試驗中未表現(xiàn)出有反應。相反，一期試驗中呈現(xiàn)無反應的許多個體（均服腸溶阿司匹林）在二期試驗中再次服用腸溶制劑后表現(xiàn)出有反應。這些結果并不支持“阿司匹林抵抗”的存在。

    只有真正的阿司匹林抵抗才會對患者治療的產(chǎn)生影響，但真正的阿司匹林抵抗很罕見，該研究并未發(fā)現(xiàn)某一患者為真正的阿司匹林抵抗。并且目前相關測試并無臨床應用價值。

    血小板反應性變異與檢測時機以及服藥時間有關，特別是腸溶阿司匹林。因此，服藥后即刻檢測血小板抑制率可能并無臨床參考價值。根據(jù)該的研究結果，并不推薦常規(guī)檢測阿司匹林抵抗，因為其陽性率很小。

    此外，盡管該試驗是在健康人中完成的，但如果在心血管病人群中重復試驗的話，預計仍然是不存在阿司匹林抵抗。當然，對于這類患者，可能存在多種原因導致患者對阿司匹林無反應。一種情況就是藥物間相互作用，但這并不是真正的阿司匹林抵抗。

    阿司匹林劑型選擇基于起效需求——北京醫(yī)院藥學部胡欣教授

    首先需要表明的一點，研究者采納的阿司匹林抵抗為藥理學意義的“藥效學抵抗”，不包括藥物相互作用導致或藥動學變化引起的阿司匹林抵抗，即基于以下三種機制的抵抗：一是藥物未達到分子靶標；二是藥物未能使血小板內(nèi)COX-1充分乙?；?；三是乙?；腃OX-1未能抑制血栓素形成。研究者認為真正的阿司匹林抵抗就個體而言應是穩(wěn)定的，不因檢測時間、藥物劑型而改變。而研究結果卻發(fā)現(xiàn)：（1）腸溶制劑表現(xiàn)為較高的“無反應率”，檢測時間不同，無反應者比率不同；（2）無反應患者再次用藥檢測，結果不統(tǒng)一；（3）長期給藥（連續(xù)應用7 d）并未發(fā)現(xiàn)真正的阿司匹林抵抗。

    服用腸溶阿司匹林的患者存在無反應的概率更高，且取決于檢測時間點。因此在本研究中，大部分阿司匹林無反應至少可以用單次腸溶制劑藥代動力學變異來解釋，即藥物的吸收速度個體差異大。從藥學角度講，腸溶制劑可以減少患者胃腸**，本研究并未質疑長期應用腸溶阿司匹林的療效，但是對于既往未服用阿司匹林，需即刻服用阿司匹林，且需要抗血小板作用立刻起效的患者，腸溶制劑則不適宜（或需嚼服）。此外，研究也從側面證實，現(xiàn)有血小板功能檢測試驗，比如本研究采用的花生四烯酸誘導血小板聚集、血清血栓形成和尿血栓素代謝產(chǎn)物排泄等方法可能對于發(fā)現(xiàn)真正的“阿司匹林抵抗”作用有限。

    2、臨床專家觀點

    常規(guī)檢測血小板功能臨床意義不大—— 上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科沈衛(wèi)峰教授

    2010年發(fā)布的《中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南 》建議，僅針對某些血栓高風險的患者可以檢測血小板功能，并不建議對一般人群進行常規(guī)檢測。一是因為臨床意義不確定，二是會增加醫(yī)療費用。 2013年發(fā)布的《ACCF/AHAST段抬高型心肌梗死管理指南 》指出，常規(guī)檢測血小板功能的臨床意義不大。

    根據(jù)血小板反應性指導臨床實踐為時尚早——**總醫(yī)院心內(nèi)科陳韻岱教授

    臨床上采用血小板低反應性描述“假抵抗”這一現(xiàn)象更為合適。目前對于血小板反應多樣性問題存在較多爭議。

    首先，機體對抗血小板藥物的反應性會受到多種臨床因素的影響，而這些因素所致的血小板反應性差異對個體臨床結局的影響尚不能肯定。

    其次，現(xiàn)有的各種體外血小板功能檢測及基因型檢測結果能否正確反應個體血小板反應性，能否預測臨床終點事件，不同的研究證據(jù)并不一致。

    此外，即使判定血小板反應性存在差異，針對反應性不同來進行個體化抗血小板藥物治療尚缺乏臨床證據(jù)，還需要設計縝密的大型、前瞻性、對照研究結果的支持。

    血小板反應性減低或應歸咎于“腸溶包衣”—— 波士頓退伍軍人健康保健院心臟科Deepak Bhatt教授

    這項研究力證了至少在健康志愿者中，阿司匹林抵抗是不存在的。在出現(xiàn)“假抵抗”的受試者中，阿司匹林的腸溶包衣延遲并減少了藥物的吸收，這與提示腸溶包衣可能影響阿司匹林吸收的既往研究數(shù)據(jù)相吻合。雖然之前也懷疑該機制可能解釋所謂的阿司匹林抵抗，但該研究是首次針對該問題進行真正科學且客觀的分析。

    雖然研究結果仍需在心血管病患者中進行驗證，但這一結果可能會影響臨床實踐。目前只建議將速釋阿司匹林用于行支架置入或者已出現(xiàn)心肌梗死的患者以使藥物快速起效。此外，腸溶包衣能減少胃出血的說法，其實證據(jù)非常不足。雖然使用腸溶阿司匹林的確能減輕胃部不適，用于預防消化道出血，但如果患者無明確消化道方面受益，現(xiàn)在又可能引發(fā)“假抵抗”問題，就應重新考慮腸溶包衣的價值。

    應謹慎將該結果外推至心血管病人群——美國Burns and Allen研究所血管生理與血栓形成研究實驗室Sanjay Kaul教授

    這是一項在健康人群中開展的研究，應謹慎將結果外推至心臟病或慢性病患者群，因為這些疾病可能會影響阿司匹林代謝和療效。此外，檢測阿司匹林抵抗的臨床意義尚不明確，就如同氯吡格雷抵抗一樣，在很大程度上，這個概念是市場營銷的一種手段。

    建議速釋阿司匹林用于需要快速起效的臨床情況，長期抗血小板則選擇腸溶阿司匹林，尤其是既往有胃腸不耐受或副作用病史的患者。雖然還缺乏腸溶阿司匹林在安全性優(yōu)于速釋阿司匹林的相關證據(jù)，但已有研究表明，腸溶阿司匹林與內(nèi)鏡下胃黏膜糜爛發(fā)生率降低有關。