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    文章作者：張晟婷 趙維蒞

    非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一組生物學(xué)行為各異、治療反應(yīng)不同的惡性淋巴細胞增殖性疾病，主要分為B 細胞和T/NK細胞淋巴瘤，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。NHL的治療包括化療、放療和靶向治療。

    除腫瘤細胞本身以外，腫瘤微環(huán)境對于NHL的發(fā)病與耐藥具有重要意義。因此，人們越來越多地關(guān)注腫瘤微環(huán)境與淋巴瘤疾病進展的關(guān)系以及針對腫瘤微環(huán)境的靶向藥物的研發(fā)。我們對淋巴瘤微環(huán)境與NHL發(fā)病及耐藥的相關(guān)機制進行綜述。

    腫瘤微環(huán)境的組成主要包括單核/巨噬細胞、T細胞、基質(zhì)細胞、間充質(zhì)干細胞（MSC）、樹突細胞等。淋巴瘤細胞能與上述細胞及其產(chǎn)生的趨化因子和黏附分子相互作用，影響腫瘤的生長、增殖、遷移及歸巢。

    一、單核/巨噬細胞

    巨噬細胞的功能多元化，包括炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、組織重構(gòu)、形態(tài)發(fā)生等。經(jīng)典M1型是由IL-12 和TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，M2型則是IL-4、IL-3 和IL-10 介導(dǎo)的組織重構(gòu)，促進腫瘤生長、增殖、擴散。

    淋巴瘤相關(guān)巨噬細胞（lymphomaassociatedmacrophage，LAM）屬于M2 型，可釋放調(diào)節(jié)腫瘤生長、血管生成、侵襲和（或）轉(zhuǎn)移相關(guān)的生長因子、細胞因子、趨化因子等。

    B細胞淋巴瘤中的巨噬細胞可分泌產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9，促進CD25（IL-2Rα受體）陽性T細胞上的sIL-2R從細胞表面分離，導(dǎo)致血清sIL-2R 升高，與淋巴瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)。

    最近的研究發(fā)現(xiàn)，LAM 是濾泡性淋巴瘤（FL）的***預(yù)后因素之一。在FL中LAM過表達IL-4，繼而激活STAT6 途徑，保護腫瘤細胞免于自發(fā)性的Fas 介導(dǎo)的細胞死亡。

    FL 巨噬細胞還能釋放免疫抑制分子IL4I1，抑制T 細胞的增殖與應(yīng)答，引起局部免疫逃逸。同時LAM 分泌IFN-γ，通過上調(diào)STAT1 表達增加巨噬細胞的遷移。

    套細胞淋巴瘤（MCL）中亦常伴大量巨噬細胞，高水平巨噬細胞的患者中腫瘤細胞有絲分裂和原始淋巴樣細胞比例更多。LAM 能表達TNF 家族成員B 細胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL），通過與相應(yīng)的受體（BAFF-R、BCMA、TACI）結(jié)合給MCL 細胞提供了生存信號。

    來那度胺能抑制LAM，下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子C（VEGF-C）的表達，抑制功能性腫瘤淋巴血管生成。這一免疫調(diào)節(jié)藥物已在復(fù)發(fā)/難治性MCL中顯示了良好的治療反應(yīng)。

    二、T細胞

    CD4 陽性CD25 高表達**P3 陽性的調(diào)節(jié)性T 細胞（Treg）可抑制腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤免疫的應(yīng)答，因此與淋巴瘤不良預(yù)后有關(guān)。由于淋巴瘤常伴有EBV感染，通過消耗Treg 或阻斷其抑制性的調(diào)控分子來調(diào)節(jié)Treg 的功能可以作為EBV陽性淋巴瘤新的治療策略。

    在FL 中濾泡內(nèi)輔助性T 細胞（TFH）是在BCL6 調(diào)控下的輔助性T 細胞。FL 的TFH 過表達IL-4、IL-2、IFN-γ。IL-4 與STAT6、ERK依賴的FL 中B細胞激活有關(guān)。

    IL-2則可激活JAK、STAT5、PI3K 等信號通路，與腫瘤生長、擴散有關(guān)。同時，IFN-γ可誘導(dǎo)基質(zhì)細胞表達色氨酸分解代謝酶IDO，抑制T 細胞增殖與應(yīng)答。因此，TFH 在產(chǎn)生促進免疫逃逸、腫瘤生存生長的免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中起著重要作用。

    在MCL 中CD40 的表達及其對CD40 配體（CD154）陽性T 細胞的相互作用也可促進腫瘤細胞的生存和轉(zhuǎn)移。來那度胺不僅作用于LAM，還能**細胞毒性T 細胞和NK細胞的活性，促進兩者的增殖，增加Fas、CD80、CD86、CD83的表達，促進抗腫瘤B細胞的效應(yīng)。

    臨床試驗證實，來那度胺單藥或聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）已取得良好的療效。

    此外，F(xiàn)L 的TFH表達PD-1，運用抗PD-1 和PD-L1 拮抗劑單抗可以阻斷腫瘤抑制性的PD-1 信號途徑，發(fā)揮PD-L1/PD-1 介導(dǎo)的抑制TFH增殖的功能，從而起到抗淋巴瘤的作用。

    三、基質(zhì)細胞

    基質(zhì)細胞主要包括成纖維細胞、免疫細胞、周細胞和炎性細胞等。DLBCL 中可檢測到兩種基質(zhì)細胞相關(guān)信號通路的異常，一種與患者較好的預(yù)后有關(guān)，稱為stromal-1 信號通路；另一種stromal-2 信號通路提示不良預(yù)后，由VEGF等一系列編碼內(nèi)皮細胞及血管生成的關(guān)鍵調(diào)控因子組成。

    VEGF 高表達能促進腫瘤血管形成，導(dǎo)致腫瘤微血管密度增加，與DLBCL進展及惡性程度成正比［28］。一些具有抗VEGF活性和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）效應(yīng)的藥物可能成為stromal-2 信號通路的治療靶點。

    在FL 中網(wǎng)狀成纖維細胞（fibroblastic reticular cell，F(xiàn)RC）可特異性釋放CCL2 趨化因子，募集LAM，發(fā)揮LAM促腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移的作用。

    在基質(zhì)細胞產(chǎn)生的旁分泌分子中，Hedgehog（Hh）配體、BAFF、IL-15、肝細胞生長因子（HGF）和黏附分子CD106，都可在正常和惡性的生發(fā)中心B細胞上促進抗腫瘤細胞凋亡的效應(yīng)。

    旁分泌的Hh信號傳導(dǎo)途徑可通過上調(diào)藥物轉(zhuǎn)運蛋白ATP結(jié)合盒（**）G2促進基質(zhì)介導(dǎo)的化療耐藥。VLA-4 陽性FL 細胞黏附在CD106 陽性基質(zhì)細胞上能使腫瘤細胞逃逸利妥昔單抗誘導(dǎo)的凋亡作用。

    此外，MCL 細胞與基質(zhì)細胞黏附，能觸發(fā)一種c-Myc/MiR-548m 的前饋環(huán)，使得c-Myc 持續(xù)激活和MiR-548m 下調(diào)，進而上調(diào)HDAC6，導(dǎo)致基質(zhì)介導(dǎo)的腫瘤細胞生長和淋巴瘤進展。

    已有的體內(nèi)、體外實驗均表明，HDAC6選擇性抑制劑單藥或聯(lián)合使用c-Myc抑制劑可促進腫瘤細胞死亡、消除細胞黏附介導(dǎo)的耐藥、減少克隆生成，從而抑制腫瘤生長［36］，因而HDAC6、c-Myc將成為淋巴瘤研發(fā)新藥的重要靶點。

    四、MSC

    MSC是一類存在于多種組織、具有多向分化潛力的非造血干細胞的成體干細胞，具有獨特的細胞因子分泌功能，維持著骨髓的微環(huán)境。

    MSC 通過在MCL細胞高表達的G蛋白連接的趨化因子受體（CXCR）4 和5 吸引腫瘤細胞。VLA-4 整合體（CD49d）與CXCR通過綁定各自的基質(zhì)配體［血管細胞黏附分子1（VCAM-1）和纖維連接蛋白（FN）］聯(lián)合作用，這種腫瘤細胞與輔助細胞間的“對話（cross talk）”導(dǎo)致了腫瘤生存及耐藥途徑的激活。

    FL的MSC則高表達CCL-2 及其配體CCR2，介導(dǎo)單核細胞募集至腫瘤部位，觸發(fā)其分化成為LAM，促進淋巴瘤生長。

    五、樹突細胞

    大部分DLBCL 包含CD1a 陽性的未成熟樹突細胞，后者可募集腫瘤中CD83陽性的成熟樹突細胞，有利于疾病預(yù)后，提示在DLBCL中促進腫瘤內(nèi)樹突細胞成熟和分化可能成為DLBCL治療的靶點。

    還有研究顯示，對化療反應(yīng)不佳的DLBCL患者采用抗原處理過的樹突細胞進行接種，可能是一種理想的免疫學(xué)治療方法。

    在FL中，濾泡樹突細胞（follicular dendritic cell，F(xiàn)DC）可通過兩種機制阻滯生發(fā)中心B細胞的凋亡：其中一種消除生發(fā)中心B細胞核內(nèi)組織蛋白酶依賴的核酸內(nèi)切酶的活性；

    另一種是通過維持生發(fā)中心B細胞內(nèi)高水平的Fas 相關(guān)死亡域（FADD）樣轉(zhuǎn)化酶（FLICE）抑制蛋白（cFLIP），防止FDC 黏附的生發(fā)中心B 細胞中凋亡酶caspase-8 和caspase-3 的活化。FDC還可上調(diào)MDR1，一種ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白，觸發(fā)FL細胞多藥耐藥。

    六、CXCR、黏附分子

    淋巴細胞遷移和歸巢需要CXCR與黏附分子，包括整聯(lián)蛋白、CD44、L-型選擇素等［45］。CXCR5是CXCL13趨化因子的受體，表達于CD4陽性和CD8陽性的T細胞，與后者結(jié)合后參與引導(dǎo)T細胞的遷移以及B細胞進入次級淋巴器官的B細胞區(qū)。

    一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，血清中升高的CXCL13與B細胞性NHL的發(fā)病危險度增加密切相關(guān)。在胃黏膜組織相關(guān)性淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT）中，腫瘤細胞通過CXCR7信號通路介導(dǎo)向胃黏膜層歸巢，結(jié)內(nèi)DLBCL和其他邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤細胞通過CXCR4向骨髓歸巢，導(dǎo)致邊緣區(qū)淋巴瘤疾病進展及轉(zhuǎn)化至DLBCL。

    DLBCL淋巴瘤細胞可分泌BCL2及促炎細胞因子，繼而激活NF-κB，促進CCR7 的異常表達，最終導(dǎo)致DLBCL向中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤。

    在MCL中CXCR5 高表達可促進惡性B 淋巴細胞的遷移，導(dǎo)致淋巴瘤的播散，VLA4也呈中-高表達，能與VCAM-1結(jié)合，介導(dǎo)淋巴細胞及其他造血細胞與表皮細胞、基質(zhì)細胞相黏附，導(dǎo)致細胞黏附介導(dǎo)的耐藥；LPAM-1 高表達，與地址素（也稱為MAdCAM-1）結(jié)合，通常與胃腸道受累有關(guān)。

    在靶向治療方面，黏附分子作用下，淋巴瘤細胞黏附于基質(zhì)細胞，可免于利妥昔單抗誘導(dǎo)的細胞凋亡。以黏附分子VLA-4 為靶向的藥物那他珠單抗（Natalizumab），能顯著減少B細胞黏附于FN，從而一定程度上克服細胞黏附介導(dǎo)的對利妥昔單抗及細胞毒性藥物的耐藥。

    腫瘤細胞表面的CXCR4與基質(zhì)中的CXCL12 相互作用可激活CXCR4，觸發(fā)腫瘤細胞增殖和促生存信號通路，導(dǎo)致腫瘤生存和耐藥。

    CXCR4拮抗劑普樂沙福（Plerixafor）可通過干擾CXCL12傳遞的促腫瘤生長信號（如AKT、ERK、STAT3、PI3K 等）、破壞腫瘤與基質(zhì)相互作用、動員能誘導(dǎo)抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用的中性粒細胞，影響腫瘤生長，并使淋巴瘤細胞對抗體（如利妥昔單抗）介導(dǎo)的細胞凋亡更敏感，達到加強抗腫瘤單抗藥物的治療效果。

    以CXCR4為靶向的細胞穿透性肽拮抗劑可特異性地針對CXCR4 中i1 環(huán)和i3 環(huán)，消除CXCL12 介導(dǎo)的淋巴瘤細胞遷移和趨化；同時阻斷CXCL12/CXCR4-G介導(dǎo)的MAPK（ERK）信號通路下游的激活及鈣離子流。

    雖然這種肽單獨使用只有很弱的抗淋巴瘤細胞毒性作用，但可增強利妥昔單抗介導(dǎo)的細胞死亡，逆轉(zhuǎn)細胞黏附介導(dǎo)的藥物耐受。

    總之，隨著對淋巴瘤微環(huán)境異常的不斷認識，靶向微環(huán)境的新策略和新藥物將在淋巴瘤的治療中發(fā)揮越來越關(guān)鍵的作用。