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    在歐洲癌癥大會(huì)ECC2015會(huì)上，Ⅲ期試驗(yàn)TURANDOT公布了最終總生存分析結(jié)果。主要結(jié)果顯示貝伐珠單抗+卡培他濱治療晚期乳腺癌的OS不劣于貝伐珠單抗+紫杉醇方案。但分層分析則顯示出與非分層分析矛盾的結(jié)果，即在某些亞組中貝伐珠單抗+紫杉醇方案優(yōu)于貝伐珠單抗+卡培他濱方案。醫(yī)脈通編譯報(bào)道。

    在歐洲，由于與單純化療相比，兩種包含貝伐珠單抗的治療方案（貝伐珠單抗+卡培他濱與貝伐珠單抗+紫杉醇）有優(yōu)秀的無進(jìn)展生存（PFS）（Miller等，NEJM 2007; Robert等，JCO 2010），從而已通過審批。但直到現(xiàn)在，這兩種方案在總生存（OS）方面的效果依舊尚不明確。

    比較這兩種方案的Ⅲ期試驗(yàn)TURANDOT研究（NCT00600340）在歐洲癌癥大會(huì)ECC2015上公布了最終OS的結(jié)果。該研究的主要分析（符合方案數(shù)據(jù)的分層分析[分層PP分析]）顯示貝伐珠單抗+卡培他濱方案（BEV-CAP）的OS不劣于貝伐珠單抗+紫杉醇方案（BEV-PAC）。然而非分層敏感性分析的結(jié)果與主要分析相矛盾。

    達(dá)到主要終點(diǎn)，但敏感性分析與之矛盾

    維也納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Thomas Brodowicz教授在26日提交論文部分公布了開放標(biāo)簽隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)TURANDOT的結(jié)果。該研究試圖證明在治療局部復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌（LR/mBC）方面，一線使用BEV-CAP vs. BEV-PAC無劣性。

    TURANDOT研究入組了12個(gè)國家51個(gè)中心的564位患者?；颊呔鶠镠ER2陰性的LR/mBC,未接受過晚期癌癥化療。患者隨機(jī)接受BEV-PAC方案（每4周一周期，第1、15天靜脈注射10mg/kg貝伐珠單抗+第1、8、15天靜脈注射90mg/m2紫杉醇）或BEV-CAP方案（每3周一周期，第1天靜脈注射15mg/kg貝伐珠單抗+第1-14天每天2次口服1000mg/m2卡培他濱）直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。分層因素包括國別、雌激素/孕激素受體情況以及絕經(jīng)情況等。

    試驗(yàn)的主要目的是通過分層的COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型拒絕BEV-CAP療效較差的假設(shè)（HR≥1.33），從而證明在PP分析中一線使用BEV-CAP不劣于BEV-PAC.敏感性分析使用的是意向性治療數(shù)據(jù)分析（ITT分析），同時(shí)兩種數(shù)據(jù)均應(yīng)用了無分層COX模型。預(yù)先已設(shè)定臨床相關(guān)的亞組分析。

    之前公布的預(yù)先設(shè)定的中期分析結(jié)果并不能作出結(jié)論，也不能說明OS無劣性。分層HR為1.04（97.5%重復(fù)CI -∞ - 1.69,越過了無劣性邊界）（Langet等， Lancet Oncol 2013）。但是BEV-PAC組的PFS（第二終點(diǎn)）顯著優(yōu)于BEV-CAP組。

    Brodowicz教授公布了最終OS分析（分層分析，PP分析）：BEV-PAC組中69%患者死亡（183/266）；BEV-CAP組76%患者死亡（201/265），分層HR為1.02（97.5%重復(fù)CI -∞ - 1.26;P=0.007），達(dá)到無劣性標(biāo)準(zhǔn)。因此研究達(dá)到主要終點(diǎn)。

 

    TURANDOT研究的最終結(jié)果證明一線治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，BEV-CAP總生存不劣于BEV-PAC（點(diǎn)擊查看大圖）

    中位OS:BEV-PAC組30.2個(gè)月 vs. BEV-CAP組26.1個(gè)月。

    分層ITT分析結(jié)果與PP分析結(jié)果一致；然而，分層分析的結(jié)果與非分層分析的結(jié)果并不一致。非分層PP分析中，HR為1.13（97.5%重復(fù)CI -∞ - 1.39）。

    而最終分析結(jié)果中，BEV-PAC組依舊有更好的PFS獲益和客觀緩解率。

    假設(shè)產(chǎn)生分析的亞組結(jié)果

    一些臨床相關(guān)亞組分析中，治療組間OS無差異，與總體分析一致，無差異的分組因素包括激素受體狀態(tài)、ECOG身體狀況評(píng)分、年齡、是否發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，以及是否接受過蒽環(huán)類和/或紫杉烷治療。然而，在絕經(jīng)前患者亞組和體表面積≥1.8m2亞組中，BEV-PAC組表現(xiàn)出更好的OS.進(jìn)一步分析顯示這兩個(gè)因素與治療方案存在顯著的相關(guān)性。

    Brodowicz教授解釋道，在這些亞組分析中顯示出的醒目的異質(zhì)性可用來作為治療方案選擇的參考，但仍需要進(jìn)一步的研究確定。

    Fatima Cardoso博士在討論該研究時(shí)提到，TURANDOT試驗(yàn)是一個(gè)多中心開放標(biāo)簽隨機(jī)非劣性Ⅲ期試驗(yàn)，并有非常好的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)。由于兩組中均使用了貝伐珠單抗，因此貝伐珠單抗治療晚期乳腺癌的效果并非研究目標(biāo)。

    Cardoso博士認(rèn)同研究的結(jié)論，認(rèn)為研究確實(shí)達(dá)到了主要終點(diǎn)。然而，她指出亞組分析中絕經(jīng)前患者僅有95例。她說該研究并不是個(gè)能夠改變治療實(shí)踐的研究，卡培他濱與紫杉醇同樣有效。她認(rèn)為應(yīng)該進(jìn)一步關(guān)注晚期乳腺癌一線治療指南推薦的討論。

    結(jié)論

    研究作者指出盡管TURANDOT試驗(yàn)在最終OS分析中達(dá)到了主要目標(biāo)，但在分層分析與非分層分析結(jié)果中仍存在矛盾。他們計(jì)劃進(jìn)一步探索矛盾的原因以及亞組間的異質(zhì)性。Brodowicz教授認(rèn)為基于研究的結(jié)果，每位患者在確定治療方案前，應(yīng)特別考慮選擇包含貝伐珠單抗的方案。