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    慢性腎臟病血脂譜特征

    慢性腎臟病（CKD）患者的高脂血癥主要表現(xiàn)為甘油三酯（TG）、脂蛋白殘余顆粒[ 乳糜微粒殘余顆粒、中間密度脂蛋白（IDL）]、小而密低密度脂蛋白（sdLDL）、脂蛋白（a）[LP（a）]水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低，而低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高盡管在腹透和腎病綜合征患者中比較常見(jiàn)，但并非CKD 的特征性改變（表1）。

    高甘油三酯血癥

    TG 主要存在于乳糜微粒（CM）和極低密度脂蛋白（VLDL） 中， 在CKD 早期即可升高，尤其是腎病綜合征和腹膜透析患者。CKD 患者VLDL 合成增加且存在清除障礙；多種毒素導(dǎo)致一些重要酶的活性和基因表達(dá)異常，如脂蛋白脂酶、肝脂酶活性降低，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP） 表達(dá)下調(diào)，?；o酶A：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶表達(dá)增加；胰島素抵抗和繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)可能通過(guò)抑制脂蛋白脂酶合成參與TG 的代謝異常，這些均被認(rèn)為是非透析CKD 患者高甘油三酯血癥的主要發(fā)病機(jī)制。

    然而，透析患者不僅酶消耗增多，酶的比值如載脂蛋白C Ⅲ（ApoC Ⅲ ）/ApoC Ⅱ 也升高。脂蛋白分解代謝不完全導(dǎo)致殘余顆粒（CM 殘余顆粒、IDL）增多，由于其易于ApoE 結(jié)合，而ApoE 又是血管壁LRP 的配體，故長(zhǎng)時(shí)間暴露于富含殘余顆粒的脂蛋白增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。

    高密度脂蛋白膽固醇水平降低

    CKD 患者HDL-C 水平下降、成熟受損。ApoA Ⅰ和ApoA Ⅱ（HDL 的主要構(gòu)成成分）水平降低，導(dǎo)致卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶和肝脂酶活性下降，游離膽固醇酯化受損和HDL3 向HDL2轉(zhuǎn)化率降低。故HDL 攜帶膽固醇的能力降低，使外周膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)移減少，膽固醇在血管沉積增加，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。

    對(duì)氧磷酶是HDL 的重要組成，可抑制LDL 氧化，CKD 患者對(duì)氧磷酶活性降低，可能導(dǎo)致LDL 甚至HDL的氧化，而感染或尿毒癥相關(guān)炎癥反應(yīng)可能引起HDL由抗氧化因子向促氧化因子轉(zhuǎn)變，這些都易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

    低密度脂蛋白膽固醇水平升高

    LDL-C 升高是腎病綜合征的特點(diǎn)， 但并非進(jìn)展期CKD 和血透患者的典型特點(diǎn)。sdLDL 和IDL 都具有很強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用， 其中sdLDL 是LDL 的亞型， 具有很強(qiáng)的血管壁滲透性，并容易被氧化而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。IDL 是VLDL 的中間代謝產(chǎn)物，伴隨著TG 的脂肪酶代謝可被進(jìn)一步降解為L(zhǎng)DL。血液透析患者TG 脂肪酶活性降低，IDL 向LDL 的轉(zhuǎn)化減少，IDL 蓄積，IDL、sdLDL 與巨噬細(xì)胞的親和力強(qiáng)，促進(jìn)其更易進(jìn)入血管壁加劇泡沫細(xì)胞和粥樣斑塊的形成。

    IDL 和LDL 在血液中停留時(shí)間延長(zhǎng)，增加了作為載體的ApoB 被氧化、氨基甲?；吞腔母怕?，使其與肝臟LDL 受體或LRP 的識(shí)別、結(jié)合更加困難，更不易被清除。研究顯示，血液透析患者LDL 的停留時(shí)間是非尿毒癥患者的2 倍，且由于此情況下LDL 生成同樣受到抑制，故血清總水平可能表現(xiàn)為正常。由于在肝臟清除受損，被修飾的LDL，如氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、丙二醛化的LDL更易被巨噬細(xì)胞攝入，并加劇其向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化和粥樣斑塊形成。

    脂蛋白（a）水平升高

    LP（a）是心血管病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子， 與LDL 結(jié)構(gòu)相似，因含有ApoA 和通過(guò)二硫鍵相連的ApoB100 而不同于LDL 。由于ApoA與纖溶酶原結(jié)構(gòu)相似 可以競(jìng)爭(zhēng)性地與纖溶酶原受體、纖維蛋白原、纖維蛋白結(jié)合。

    LP（a） 水平由ApoA 的基因型決定，即與ApoA 亞型的分子量呈負(fù)相關(guān)。根據(jù)ApoA 基因包含的環(huán)形結(jié)構(gòu)域- Ⅳ重復(fù)序列的多少，ApoA 可表現(xiàn)為不同亞型，分子量從300 至>800 kDa不等。ApoA 亞型的分子量越高，LP（a） 的血清水平越低。不同個(gè)體的亞型表現(xiàn)不同，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CKD1 期患者， 只有在高分子量ApoA 為主要表型時(shí)，LP（a）水平才升高，并早于腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）減少出現(xiàn)；腎病綜合征和腹膜透析患者無(wú)論表型如何，LP（a） 水平均升高；在腎移植者中，接受血液透析者只有高分子量表型者LP（a）水平下降，接受腹膜透析者LP（a） 水平均下降。另外，營(yíng)養(yǎng)不足和炎癥狀態(tài)均可能與血液透析患者LP（a）升高有關(guān)。

    調(diào)脂藥物安全性和獲益

    既不能將CKD 作為他汀治療的基礎(chǔ)疾病，也不能對(duì)合并心腦血管疾病的CKD 患者置之不理；將LDL-C 作為評(píng)判CKD 人群心血管病風(fēng)險(xiǎn)的單一指標(biāo)并不可取，而要根據(jù)不同CKD 患者脂質(zhì)代謝特征來(lái)綜合評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，給予最恰當(dāng)?shù)闹委煛?br />
    安全性 視具體情況調(diào)整他汀劑量

    CKD 1~2 期患者使用他汀類藥物的安全性已得到肯定。但對(duì)于CKD 3~4 期患者，由于腎臟排泄功能受損影響他汀的血藥水平，需調(diào)整藥物劑量。阿托伐他汀經(jīng)腎臟排泄的比例很小，GFR<30 ml/（min??1.73 m2）者可不限制使用劑量。

    腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)（K /DOQI） 指南提出，盡管他汀類藥物會(huì)造成肝臟轉(zhuǎn)氨酶一定程度的升高，但并不明顯增加橫紋肌溶解和嚴(yán)重肝功能受損發(fā)生率。由于他汀類藥物（除普伐他汀外）均通過(guò)肝臟CYP450途徑代謝，可能與多種藥物代謝產(chǎn)生相互影響，因此在藥物合用時(shí)應(yīng)減量。

    心血管事件 受益或取決于疾病進(jìn)展

    2001 年K/DOQI 指南提出CKD 5 期成人患者LDL-C 的目標(biāo)值， 并在2003 年制定了CKD患者調(diào)脂治療的臨床推薦指南（圖1），提出尿毒癥患者LDL-C 應(yīng)降至2.60 mmol/L 以下。一些研究提出采用Apo B 或非HDL-C來(lái)代替LDL-C 指標(biāo)， 指南也將非HDL-C<3.38 mmol/L 作為TG>2.26 mmol/L 患者治療的次要目標(biāo)。降脂治療也受到一些專家的質(zhì)疑，仍需進(jìn)一步研究確認(rèn)。

    大部分試驗(yàn)證據(jù)顯示，他汀類藥物的療效與CKD 進(jìn)程有關(guān)。HPS 研究和ASCOT-LLA 研究均證實(shí)， 他汀治療輕中度CKD患者可明顯減少心血管事件；ALERT 研究中雖然氟伐他汀并未改變移植患者復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率，但可減少心臟性猝死和非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。

    但是，4D、PREVEND-IT 與AURORA 研究并未顯示CKD患者特別是血液透析患者可從他汀治療中獲益。SHARP 研究結(jié)果表明，辛伐他汀單藥治療與依折麥布、辛伐他汀聯(lián)合治療在藥物安全性方面無(wú)差異；聯(lián)合治療可以使進(jìn)展期腎臟病患者主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件發(fā)生率降低17%，而對(duì)于透析治療患者，兩組之間無(wú)顯著差異。

    蛋白尿 療效仍需深入驗(yàn)證

    蛋白尿被認(rèn)為是CKD 進(jìn)展和心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在PREVEND-IT 研究中，尿蛋白為15~300 mg/d的患者接受普伐他汀治療后尿蛋白水平未明顯降低。但在一項(xiàng)包括在一項(xiàng)納入15項(xiàng)研究（平均隨訪達(dá)2年）、1384 例患者的Meta分析中，13 項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明他汀類藥物可有效降低蛋白尿，且基礎(chǔ)尿白蛋白水平越高降低幅度越明顯， 即尿白蛋白＞300 mg/L 者受益有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，也有研究得出截然相反的結(jié)論。

    藥物選擇 他汀與貝特類藥物是主流

    高甘油三酯血癥是CKD 患者血脂代謝的特點(diǎn)，除他汀類藥物外，貝特類藥物降低TG效果明顯。吉非羅齊由于與眾多藥物相互作用而受限制。非諾貝特由于增加尿中肌酐排泄和血同型半胱氨酸水平以及增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)不被推薦。煙酸由于其通過(guò)腎臟排泄和對(duì)血糖控制不利而不被推薦，且透析患者禁用。（袁偉杰）