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痛風現(xiàn)代流行病學及其發(fā)病機制研究進展

2013-03-29 11:45 閱讀:4148 來源:風濕病與關(guān)節(jié)炎 作者:網(wǎng)* 責任編輯:網(wǎng)絡
[導讀] 痛風是嘌呤代謝發(fā)生紊亂,尿酸的合成增多或(和)排出減少,并由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用導致的慢性疾病。主要以高尿酸血癥、急性痛風性關(guān)節(jié)炎反復發(fā)作、痛風石沉積、慢性痛風性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形、腎實質(zhì)性病變和尿酸石形成為特征。
痛風是嘌呤代謝發(fā)生紊亂,尿酸的合成增多或(和)排出減少,并由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用導致的慢性疾病。主要以高尿酸血癥、急性痛風性關(guān)節(jié)炎反復發(fā)作、痛風石沉積、慢性痛風性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形、腎實質(zhì)性病變和尿酸石形成為特征。
隨著人們生活方式的改變,痛風的患病率呈逐漸上升趨勢,已成為一種常見病、多發(fā)病。痛風常與其他代謝性疾病如高血壓、冠心病、糖尿病等疾病相伴發(fā),給人類健康帶來嚴重危害。有研究顯示,高尿酸血癥是動脈粥樣硬化的危險因素,心腦血管病伴發(fā)高尿酸血癥患者的病死率增加。
目前,人們對痛風的研究有了不斷的進步與發(fā)展,從流行病學調(diào)查到分子基因等的研究,彰顯出人們對該疾病本質(zhì)認識的把握與飛躍?,F(xiàn)就近年來對痛風的流行病學調(diào)查及其發(fā)病機制的研究進展作一綜述。
1 現(xiàn)代流行病學研究進展
1.1痛風患病率
隨著社會的發(fā)展,飲食結(jié)構(gòu)的改變,痛風的發(fā)病率呈現(xiàn)出不斷增加的趨勢。中國對痛風的研究源于20世紀50年代,1948年,陳悅書首次報告2例痛風。1958年以前的文獻中僅有25例報告。2004年山東沿海地區(qū)患病率為1.14%(近10年內(nèi)增加了3倍)。**是痛風高發(fā)省份,18周歲以上的土著居民痛風的患病率為11.70%.
痛風在其他發(fā)展中國家也備受關(guān)注。一項有關(guān)非洲風濕性疾病的調(diào)查顯示,整個非洲痛風的患病率在增加。相對于發(fā)展中國家,痛風在發(fā)達國家的患病率也在日益增加,歐美地區(qū)痛風的發(fā)患者數(shù)占總?cè)丝诘?.13%~0.37%,年發(fā)病率為0.20%0~0.35%.
1.2年齡與性別
英國一項調(diào)查表明,男性成年人的患病率為6.10%,女眭痛風的患病率卻只有1%,說明痛風是一種以男性患病為主的疾病。有關(guān)研究認為,平均發(fā)病年齡男性為46.89周歲(14-83周歲,血尿酸>420umol·L-1),女性為45.05周歲(21~80周歲,血尿酸>3600umol·L-1.2004年,中國的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn),高尿酸血癥和痛風的患病率都隨年齡的增加而增高,而女性高尿酸血癥和痛風的平均年齡分別比男性晚7.5周歲和8.5周歲。
1.3家族與遺傳
臨床研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性痛風有明顯的家族聚集性,但是所占比例不同。Calabrese等分析了21例青年原發(fā)性痛風患者認為,原發(fā)性痛風是性染色體顯性遺傳,但是外顯不全。
羅彥玲等對154例原發(fā)性痛風患者的家族進行調(diào)查后認為,痛風可能是在多基因控制的背景下,有一個常染色體顯性基因發(fā)揮主要作用,性別對這個基因作用有明顯的影響。
Cheng等n印對21個**土著民族痛風家系共91例患者進行研究,對痛風的家族聚集現(xiàn)象、早期發(fā)病及臨床表現(xiàn)較嚴重等特點進行分析認為,有一個主基因在這個疾病中起作用。
Wang等對64個**土著民族痛風家系進行研究,在校正性別和年齡的差異后發(fā)現(xiàn),在**土著居民的痛風病例中有主基因存在,并以共顯性模式傳遞。
1.4肥胖與飲酒
痛風的流行特點很自然地將人們的視線集中于飲食,相關(guān)的流行病學調(diào)查也備受關(guān)注。閻勝利等對山東沿海居民的流行病學調(diào)查資料顯示,痛風組BMI、腰臀比、收縮壓、舒張壓、TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇均明顯高于正常組。
有研究發(fā)現(xiàn),在乙醇代謝過程中,嘌呤核苷酸降解,大量ATP迅速消耗,同時在乳酸作用下尿酸鹽經(jīng)腎排泄受抑制,從而使血尿酸水平升高。因此,大量飲酒可增加痛風的發(fā)病危險。**的營養(yǎng)與健康調(diào)查表明,痛風患病率較高的人群的飲酒量明顯高于一般人群,飲酒是其重要危險因素。
1.5鉛、鐵與痛風
從古羅馬時代開始,人們就注意到鉛與痛風發(fā)病之間存在聯(lián)系,并將鉛中毒作為痛風的病因。2002年**發(fā)表的關(guān)于鉛暴露與尿酸排泄影響的研究認為,患有痛風的受試者與對照組相比較有較高的鉛負荷,而且尿酸清除率降低。用鉛螯合劑治療后,伴隨鉛負荷下降的尿酸清除率增加,因此,對痛風患者可以進行放血治療,以減少鐵在體內(nèi)的蓄積,避免痛風的發(fā)生。
1.6高海拔與痛風
長期生活在高海拔地區(qū)的人群,容易伴發(fā)紅細胞增多癥、蛋白尿及高尿酸血癥。有研究顯示,在高原缺氧地區(qū),痛風的患病率比較高,這是因為高山缺氧使紅細胞增多,導致內(nèi)源性嘌呤產(chǎn)生過多,引起血尿酸水平升高。此外,缺氧使血中乳酸增多,抑制尿酸排泄和促使尿酸在組織中沉積。這表明地理環(huán)境確實可以影響痛風的發(fā)病率。
美國學者觀察了生活在秘魯海拔4300m的塞羅帕斯科人與位于海平面的利馬人的血細胞比容、血尿酸水平及相關(guān)因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴有紅細胞增多癥的患者,其血尿酸水平與血細胞比容呈顯著相關(guān)性,24h尿酸排泄及尿酸一肌酐比值在高海拔人群也明顯增加。
1.7種族與地域
高尿酸血癥與痛風的患病率因種族和地域的不同而存在差異。雖然痛風可見于世界各地,但是黑種人患病率高于白種人;亞洲的日本和中國**患病率上升較快,歐美地區(qū)的高尿酸血癥患病率為2%一18%.美國的一項橫斷面調(diào)查顯示,1990~1999年美國高尿酸血癥和痛風的患病率呈上升趨勢。
邵繼紅等對南京市20歲以上居民高尿酸血癥與痛風的流行情況調(diào)查結(jié)果顯示,高尿酸血癥患病率為13.30%,其中男性176%、女性9.30%,高于同期國內(nèi)其他地區(qū)的調(diào)查結(jié)果。
余俊文等對佛山地區(qū)的調(diào)查顯示,高尿酸血癥患病率男性為22.60%,女性為11.60%.可見廣州和佛山地區(qū)高尿酸血癥的發(fā)病率在國內(nèi)處于一個較高的水平。
南方和沿海經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)高尿酸血癥和痛風的發(fā)病率較高,可能與其生活水平高,經(jīng)常食用海產(chǎn)品和高蛋白食品較多有關(guān)。這些均充分說明痛風的發(fā)生與地域環(huán)境有著極大的關(guān)聯(lián)。
2 發(fā)病機制研究進展
2.1尿酸的生成增多
尿酸排泄減少和(或)生成增加是原發(fā)性高尿酸血癥的主要病因。其中只有不到10%的患者是因尿酸生成增多所致,尿酸增多的主要原因是嘌呤代謝酶的缺陷。嘌呤代謝過程中關(guān)鍵酶的缺陷所導致的嘌呤利用障礙和(或)嘌呤氧化酶的活性增強是尿酸生成增加的主要原因。其中次黃嘌呤一鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT)基因和5-磷酸-1-焦磷酸(PRPP)合成酶(PRS)基因一直是研究的熱點。
2.1.1次黃嘌呤一鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT)
HPRT是嘌呤補救合成途徑的關(guān)鍵酶,HPRT基因突變導致其活性降低,使得鳥嘌呤向鳥嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)變減少,兩種嘌呤不能被再利用合成核苷酸或被清除而使終產(chǎn)物尿酸升高。Jinnah等研究了272例因HPRT基因突變而導致的高尿酸血癥者,得出HPRT基因序列中存在突變高發(fā)位點,基因型和表現(xiàn)型相關(guān)陛研究無法提供對某基因位點突變相應的臨床表型特征性預測。
2.1.2 5-磷酸-1-焦磷酸(PRPP)合成酶(PRS)
PRS活性過高時x染色體顯性遺傳病,導致了PRPP和嘌呤核苷酸生成過多,產(chǎn)生過多的次黃嘌呤核苷酸,從而間接導致尿酸升高。arcia-Pafia等研究表明,在第578位核苷酸發(fā)生A-T的替換,導致編碼氨基酸的改變,最終影響了PRS的功能,導致血尿酸增多。另外,有研究表明,N5,N10一亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的活性改變亦可以使尿酸增多。
近年來,通過代謝綜合征相關(guān)基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn),MTHFR基因C677T突變與高尿酸血癥相關(guān)。Zuo等對271例日本老年男性MTHFR基因型與生化指標包括血尿酸的相關(guān)性研究表明,血清尿酸水平高者r基因型檢出率顯著升高(P=0.038),提示MTHFR基因C677T可使血尿酸增高,是高尿酸血癥的獨立危險因素。
2.2尿酸的排泄減少
腎臟功能正常,但是尿酸排泄減少,該病因約占原發(fā)性高尿酸血癥和痛風的90%以上。尿酸排泄減少可能與多基因遺傳有關(guān),具體的分子機制目前仍不清楚。腎臟對尿酸鹽的排泄主要包括4個過程:腎小球濾過、近曲腎小管重吸收、主動分泌和分泌后的重吸收。
近年來的研究發(fā)現(xiàn),有一些尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白參與了近曲腎小管對尿酸鹽的重吸收和主動分泌,其基因變異可能是高尿酸血癥的重要發(fā)病機制。目前已發(fā)現(xiàn)有4個尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白通道參與了近曲腎小管對尿酸鹽的轉(zhuǎn)運。任何一個轉(zhuǎn)運蛋白基因表達或功能障礙都會引起尿酸排泄障礙。
2.2.1人尿酸鹽轉(zhuǎn)運子(HUAT)基因
IJpkowitz等研究表明,HUAT是一個至少有2個跨膜區(qū)、氨基端和梭基端都位于細胞內(nèi)的完整跨膜蛋白,在細胞中起重要的轉(zhuǎn)運尿酸鹽的作用,主要將尿酸鹽通過近曲腎小管分泌入管腔。苗志敏等對11個家系中的28例患者和正常健康人20例HUAT全長編碼區(qū)進行了克隆測序,結(jié)果所有序列均與Genebank中的序列完全一致,未發(fā)現(xiàn)任何突變和多態(tài),說明HUAT外顯子變異不是這些痛風家系成員的致病基因。
2.2.2人尿酸鹽陰離子交換器(hURATl)基因
hURATl能夠介導尿酸鹽轉(zhuǎn)運,并且位于近曲腎小管的管腔側(cè),推測hURATl可能是從管腔吸收尿酸鹽進入細胞的通道,與尿酸鹽的重吸收關(guān)系密切。Kimiyoshi對32例無血緣關(guān)系的遺傳性腎性低尿酸血癥患者進行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)30例患者存在SLC22A12基因突變,突變患者血尿酸水平顯著降低,Cua/Ccr顯著升高。
2.2.3人有機陰離子轉(zhuǎn)運子(hOATl)基因
hOATl主要表達于腎臟,hOATl蛋白為完整的跨膜蛋白,氨基端和羧基端都位于細胞質(zhì)內(nèi),含12個跨膜區(qū)。hOATl在管周間隙攝取尿酸鹽人腎小管上皮細胞中起重要作用。hOATl基因突變可能與家族性青年性痛風性腎病有關(guān)。基因突變后編碼的蛋白質(zhì)雖然在近曲小管細胞表達,但是卻不是轉(zhuǎn)運蛋白,沒有轉(zhuǎn)運尿酸的功能。
2.2.4人有機陰離子轉(zhuǎn)運子(bOAT3)基因
bOAT3與hOATl同屬OATs家族成員,表達于肝臟、腎臟、腦和眼組織。hOAT3在腎臟的表達存在性別和年齡的差異。Erdman等研究發(fā)現(xiàn),hOAT3是一個有機陰離子,二羧酸鹽轉(zhuǎn)運子,可能參與腎臟尿酸鹽的轉(zhuǎn)運,但是目前還不清楚其具體作用機制。因其位于腎小管的基膜,推測可能參與管周細胞攝取尿酸鹽,從而有利于尿酸鹽的分泌,或與尿酸鹽的重吸收相關(guān)。
此外,有研究發(fā)現(xiàn),葡萄糖耐量異常、2型糖尿病的血尿酸水平也升高,是因為高血糖常合并高血壓、高甘油三酯等,高血壓、高血糖易累及腎臟,使腎近曲小管排泄尿酸減少。高甘油三酯也可使血尿酸水平升高,具體機制不明,可能也與腎臟清除尿酸能力下降有關(guān)。
2.3易感基因
目前隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展,痛風的遺傳學特點已成為越來越多的學者關(guān)注的焦點。越來越多的研究表明,高尿酸血癥和痛風為常染色體多基因顯性遺傳病,可能存在導致疾病發(fā)生的易感基因或者致病基因。Shu-chuan等對**21個土著居民痛風家系進行全基因組掃描,通過使用分布在22個常染色體上的382個隨機多態(tài)性位點標記,證明4號染色體q25區(qū)makerD4S2623與痛風顯著相關(guān)。
Wang等通過相同的方法,將64個**土著居民痛風家系的易感基因定位于1號染色體的lql2區(qū)。李長貴等對14號家系所有成員(痛風患者6名,非痛風患者9名)抽提外周血基因組DNA,進行全基因組掃描和連鎖分析,初步明確致病基因所在的染色體區(qū)段,結(jié)果在微衛(wèi)星引物D4S1572處獲得最大LOD值(=0.00時LOD=I.50),表明該痛風家系的致病基因與該位點連鎖,初步確定該家系痛風變異致病基因存在于人體第4號染色體4q25區(qū)域。
3小結(jié)
綜上所述,隨著經(jīng)濟的發(fā)展、人們生活方式的改變,無論在發(fā)達國家抑或發(fā)展中國家,高尿酸血癥和痛風的患病率均在迅速上升。通過現(xiàn)代分子生物學研究,人們對痛風的流行病學、發(fā)病機制及其生理病理變化有了進一步的研究,對其病因?qū)W、遺傳流行病學、分子遺傳學等方面的研究方興未艾。

隨著科技的進步,應用分子生物學技術(shù)和數(shù)理統(tǒng)計學方法,從分子水平到群體水平對痛風的發(fā)病機制和流行病學特點做進一步闡明,這必將是研究的新的切入點,亦為研究的重點,從而為其防止提供科學依據(jù),以便更早地控制疾病的發(fā)生與發(fā)展,降低其發(fā)病率,延緩疾病進展。 


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