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黏附蛋白的新功能揭示了對基因選擇性剪接的影響,而其突變則可能引發(fā)癌癥

2023-10-09 14:48 閱讀:1828 來源:愛愛醫(yī) 作者:劉子國 責(zé)任編輯:柳葉彎刀
[導(dǎo)讀] 黏附蛋白(cohesin)是一種由SMC1、SMC3、STAG1/2和RAD21四個(gè)核心亞基構(gòu)成的蛋白質(zhì)復(fù)合物。它們與細(xì)胞表面黏附分子一起共同形成了一層致密膜包裹住細(xì)胞膜上各種生物活性物質(zhì),并通過這些膜蛋白來完成一系列復(fù)雜而精細(xì)的生理生化活動(dòng)

黏附蛋白(cohesin)是一種由SMC1、SMC3、STAG1/2和RAD21四個(gè)核心亞基構(gòu)成的蛋白質(zhì)復(fù)合物。它們與細(xì)胞表面黏附分子一起共同形成了一層致密膜包裹住細(xì)胞膜上各種生物活性物質(zhì),并通過這些膜蛋白來完成一系列復(fù)雜而精細(xì)的生理生化活動(dòng)。在細(xì)胞分裂的過程中,它扮演著至關(guān)重要的角色,參與染色體結(jié)構(gòu)的維持、有絲分裂的準(zhǔn)備以及染色體的分離等關(guān)鍵步驟。

在有絲分裂的早期階段,黏附蛋白會緊密地將染色體上的姐妹染色單體連接在一起,從而形成了染色體聯(lián)會的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。當(dāng)一個(gè)染色體發(fā)生斷裂后,其配對片段又可重新結(jié)合成另一完整的新個(gè)體。確保有絲分裂過程中每個(gè)染色體的正確復(fù)制和分離,以確保遺傳信息的精準(zhǔn)傳遞,從而保障遺傳信息的完整性。同時(shí),它也是調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)行以及細(xì)胞分化發(fā)育的重要機(jī)制之一。此外,黏附蛋白在多個(gè)生物學(xué)過程中扮演著重要角色,包括但不限于DNA損傷修復(fù)、基因表達(dá)和基因組拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的維護(hù)等。

然而,研究人員在美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)的探索中發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)復(fù)合物的另一項(xiàng)重要功能,該功能為數(shù)十年來癌癥研究人員所面臨的一些難題提供了解決方案。

Science Advances發(fā)表的一項(xiàng)研究“Cohesin regulates alternative splicing”表示,黏附蛋白對選擇性剪接具有調(diào)節(jié)作用。研究的作者之一、NCI的免疫學(xué)家Dinah Singer表示:“在急性骨髓性白血?。ˋML)的原發(fā)患者細(xì)胞中,存在黏附蛋白突變,從而導(dǎo)致剪接發(fā)生改變。”這種變化與腫瘤相關(guān)基因表達(dá)密切相關(guān)。研究表明,在某些情形下,異常的選擇性剪接調(diào)控可能會引發(fā)癌癥的發(fā)生和進(jìn)展。黏附蛋白AML和其他類型的癌癥的進(jìn)展中也扮演了一定的角色,這一事實(shí)暗示著其在癌癥的發(fā)展中具有重要作用。此外,還發(fā)現(xiàn)一些藥物能誘導(dǎo)腫瘤組織產(chǎn)生一種與正常組織細(xì)胞不同的黏連狀態(tài)。

當(dāng)基因的編碼區(qū)出現(xiàn)不同的組合方式時(shí),在不同的細(xì)胞類型或發(fā)育階段中,會出現(xiàn)一種選擇性的剪接現(xiàn)象,這種現(xiàn)象可以編碼多種不同的蛋白質(zhì)。選擇性剪接是一種普遍存在于真核生物基因組序列之中的保守性調(diào)控機(jī)制。在細(xì)胞發(fā)育和死亡等多種過程中,選擇性剪接扮演著至關(guān)重要的角色。高達(dá)95%編碼蛋白基因具有選擇性剪接作用。這種選擇可以導(dǎo)致許多不同類型的基因功能改變,如轉(zhuǎn)錄激活和蛋白質(zhì)翻譯后修飾等。當(dāng)基因突變發(fā)生時(shí),核苷酸在剪接位點(diǎn)上的位置會發(fā)生插入或刪除的變化。這種現(xiàn)象在人類和哺乳動(dòng)物都有發(fā)現(xiàn)。這些剪接突變與AML中的一系列基因變異密切相關(guān),其中有20%的病例呈現(xiàn)出了凝聚素突變的特征。凝膠電泳和免疫熒光檢測證實(shí)了這種聚集素突變導(dǎo)致黏連現(xiàn)象的產(chǎn)生。因此,研究人員正在探究黏附蛋白的突變是否與選擇性剪接存在關(guān)聯(lián)。

在此項(xiàng)研究中,Dinah和她的研究團(tuán)隊(duì)通過誘導(dǎo)RAD21核心成分的分解,以消耗HCT116細(xì)胞中的黏附蛋白。他們將該技術(shù)用于分析那些具有高表達(dá)黏附蛋白的小鼠腫瘤組織中的剪接情況。在對黏附蛋白耗盡的細(xì)胞系進(jìn)行RNA測序研究時(shí),研究人員發(fā)現(xiàn),各種形式的選擇性剪接都受到了明顯的影響,與對照組相比。

研究人員對HCT116細(xì)胞在黏附蛋白耗盡或未耗盡的情況下的轉(zhuǎn)錄率進(jìn)行了比較,結(jié)果表明黏附蛋白并非通過影響轉(zhuǎn)錄來間接影響剪接過程。因此,他們認(rèn)為黏附蛋白對轉(zhuǎn)錄的抑制作用是導(dǎo)致基因表達(dá)量下降的主要原因之一。先前的研究表明,溴結(jié)構(gòu)域蛋白BRD4和黏附蛋白在整個(gè)細(xì)胞周期中都扮演著重要的角色,此外,BRD4還有助于調(diào)控細(xì)胞內(nèi)和體內(nèi)的選擇性剪接。那么,BRD4和黏附蛋白之間是否存在協(xié)同作用,以調(diào)整剪接過程。

圖:正常條件下黏連蛋白亞基RAD21和剪接因子U1-70的顯微鏡圖像

研究人員發(fā)現(xiàn),細(xì)胞中的BRD4和黏附蛋白在單獨(dú)或同時(shí)耗盡時(shí),其剪接模式表現(xiàn)出不同的特征,即BRD4和黏附蛋白各自對一部分剪接進(jìn)行調(diào)節(jié),而對另一部分剪接進(jìn)行共同調(diào)節(jié)。這可能是導(dǎo)致在小鼠體內(nèi)發(fā)生不同程度黏連現(xiàn)象的原因之一PLAs和免疫共沉淀的結(jié)果及重組黏附蛋白BRD4的結(jié)合能力測試說明,BRD4與黏附蛋白之間存在著直接的相互作用,這種相互作用是由PLAs和免疫共沉淀檢測結(jié)果所證實(shí)的。

在研究AML中黏附蛋白的作用時(shí),研究人員使用了一組獨(dú)立的、公開可用的患者樣本RNA測序數(shù)據(jù)集。在三組數(shù)據(jù)的分析中,第一組患者的黏附蛋白發(fā)生了突變,但剪接因子并未發(fā)生突變;第二組患者的剪接因子也發(fā)生了突變,但黏附蛋白沒有發(fā)生突變;而第三組對照組的黏附蛋白和剪接因子均沒有發(fā)生任何突變。此外,我們也比較了不同性別的受試者之間是否存在差異性。如果黏附蛋白的突變不是影響選擇性剪接的一個(gè)因素,那么第一組和第三組的剪接方式應(yīng)該是相同的。本研究對不同組織來源的黏連基因進(jìn)行鑒定并將其應(yīng)用于臨床診斷及治療藥物篩選中,為進(jìn)一步開發(fā)新藥提供參考。研究發(fā)現(xiàn),在樣本中存在黏附蛋白突變的情況下,出現(xiàn)了一種獨(dú)特的剪切模式。為了進(jìn)一步驗(yàn)證黏附蛋白突變對選擇性剪接的直接影響,研究人員對兩個(gè)經(jīng)過單點(diǎn)突變改造的小鼠胚胎干細(xì)胞克隆進(jìn)行了分析,結(jié)果表明剪接模式發(fā)生了改變,同時(shí)與剪接因子的相互作用減少,從而證實(shí)了因果關(guān)系。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為研究黏附蛋白在癌癥發(fā)生和發(fā)展中的作用提供了更為深入的探索空間,為科學(xué)家們帶來了新的可能性。研究人員已經(jīng)確定一種黏連分子與腫瘤細(xì)胞表面的受體結(jié)合后能夠激活免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。黏附蛋白是一種有效的治療AML和其他類型癌癥的方法,這意味著我們可以采用特定的策略來應(yīng)對這一挑戰(zhàn)。然而,此項(xiàng)研究仍受制于若干限制條件。盡管AML患者樣本數(shù)量有限,科學(xué)家們?nèi)孕枭钊胙芯恳则?yàn)證這些發(fā)現(xiàn)是否普遍存在于其他癌癥類型之中。此外,黏附蛋白的具體機(jī)制尚未被深入研究,因此需要進(jìn)一步探索相關(guān)領(lǐng)域的研究。

總體而言,這項(xiàng)研究為我們提供了一種全新的視角,以便更好地理解癌癥的發(fā)生和進(jìn)展。黏附蛋白在細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用,它不僅能夠促進(jìn)腫瘤血管生成,還能調(diào)節(jié)癌細(xì)胞增殖和分化以及維持正常組織結(jié)構(gòu)等多種生物學(xué)過程。通過探索黏附蛋白的另一種作用,科學(xué)家們得以深入研究與癌癥相關(guān)的問題,并探索新的治療方案。

參考文獻(xiàn):

[1] Singh AK, Chen Q, Nguyen C, et al. Cohesin regulates alternative splicing. Sci Adv. 2023 Mar;9(9):eade3876. doi: 10.1126/sciadv.ade3876.

[2] [2]https://www.the-scientist.com/news-opinion/mutated-cohesin-throws-dna-splicing-out-of-whack-resulting-in-cancer-70998



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