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    最近，一個(gè)多機(jī)構(gòu)研究小組發(fā)現(xiàn)，一個(gè)微小突變，使常見白血病——慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者對(duì)brutinib（一種高效精確的靶向抗癌藥物）產(chǎn)生了耐藥性。2014年5月28日在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine）發(fā)表的一篇通訊中，研究人員闡述了該突變?nèi)绾斡|發(fā)了耐藥性。他們的這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)指導(dǎo)治療耐藥性疾病的新藥開發(fā)。

    2013年11月，美國食品藥品管理局（FDA）加速批準(zhǔn)了Pharmacyclics公司和強(qiáng)生的Imbruvica（通用名：Ibrutinib，依魯替尼）上市，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病。這種藥物已經(jīng)徹底改變了白血病治療，將其從一種致命疾病轉(zhuǎn)換為慢性疾病。但是，約有8%的患者會(huì)對(duì)其產(chǎn)生耐藥性。

    在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，參與一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)的一名受試者，具有一個(gè)點(diǎn)突變。這名患者在幾乎治療成功的20個(gè)月后，對(duì)治療停止響應(yīng)。這個(gè)突變使ibrutinib與其靶點(diǎn)（一個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞**的蛋白質(zhì)）的結(jié)合不穩(wěn)定，從而使白血病細(xì)胞自由繁殖。

    本研究資深作者、芝加哥大學(xué)病理學(xué)教授Y. Lynn Wang博士指出：“在某種程度上，我們都是以更快的步伐在重復(fù)Gleevec (伊馬替尼，imatinib)的故事，這是具有里程碑意義的一種藥物，轉(zhuǎn)變了不同類型白血病的護(hù)理。這個(gè)故事開始于一種有效而副作用少的藥物開發(fā)，但是，在許多患者中，在長期使用這種藥物后，白血病最終會(huì)發(fā)現(xiàn)一種方法來規(guī)避藥物作用。因此，研究人員又研制二線藥物來克服耐藥性。”

    這項(xiàng)Ibrutinib研究在2012年開始于威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院——ibrutinib臨床試驗(yàn)的幾個(gè)地點(diǎn)之一。研究人員招募了16名CLL患者，盡管經(jīng)過多方治療，他們的疾病仍然繼續(xù)進(jìn)行或復(fù)發(fā)。

    在治療之前和期間，研究人員設(shè)置追蹤每名患者的白血病細(xì)胞進(jìn)展，把任何一個(gè)細(xì)胞或分子變化與每名患者的疾病活動(dòng)聯(lián)系起來。

    在16名患者中，有一名患者在試驗(yàn)中表現(xiàn)與眾不同。這名61歲的婦女在2000年49歲的時(shí)候被確診。在她進(jìn)入此項(xiàng)研究之前，沒有成功接受過幾種不同的治療。在開始接受ibrutinib治療的18個(gè)月內(nèi)，她表現(xiàn)出了明顯的改善。然而，在大約20個(gè)月時(shí)，她開始衰退，發(fā)展出呼吸系統(tǒng)感染，通過治療也沒有得到改善。到21個(gè)月時(shí)，顯然她出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。臨床研究小組增加了她的用藥劑量，沒有明顯的效果。

    Wang的研究小組很快開始分析她的血液樣本，尋找當(dāng)她對(duì)ibrutinib反應(yīng)良好到開始復(fù)發(fā)之間這個(gè)過程中所發(fā)生的變化。

    完整的基因測序和分析可能需要很長的時(shí)間，所以Wang要求一名研究生Menu Setty繼續(xù)開展這項(xiàng)工作。他首先關(guān)注的重點(diǎn)是三個(gè)蛋白質(zhì)，它們可能都是候選者。Menu Setty發(fā)現(xiàn)，在大約90%的復(fù)發(fā)后細(xì)胞中，有一個(gè)微小但卻一致的DNA變化。它影響這三個(gè)可疑蛋白質(zhì)中的一個(gè)，稱為Bruton酪氨酸激酶（BTK）。后來，當(dāng)他們分析患者的整套基因時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)與患者臨床病程相關(guān)的其他遺傳變化。

    作為耐藥性的原因，BTK具有完美的意義。它是ibrutinib結(jié)合的主要靶標(biāo)，在快速細(xì)胞增殖中起著主要作用，這在Wang以前發(fā)表的論文中已經(jīng)得以證實(shí)。

    她的研究小組使用結(jié)構(gòu)和生化指標(biāo)證實(shí)，正是DNA中的這個(gè)微小變化，使CLL細(xì)胞產(chǎn)生了耐藥性。生化研究表明，ibrutinib與突變BTK結(jié)合的可能性降低了500倍。

    為了挽救患者，該研究小組在實(shí)驗(yàn)室測試了防御患者白血病細(xì)胞的選擇性激酶抑制劑。他們發(fā)現(xiàn)，一些激酶抑制劑仍然能夠有效地防御ibrutinib耐藥細(xì)胞。（這些研究在另外一篇待出版的論文中得以描述）。盡管經(jīng)過努力搶救，但患者仍在幾周后因敗血癥去世。

    雖然BTK突變是ibrutinib耐藥性背后的一個(gè)作用機(jī)制，但作者指出，這項(xiàng)研究凸顯了其在病情發(fā)展和耐藥性中所起的作用。了解耐藥性的分子和細(xì)胞機(jī)制，是邁向監(jiān)測、早期發(fā)現(xiàn)和新型策略開發(fā)以克服耐藥性的第一步。