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    2015年6月26日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的管陽(yáng)太在中國(guó)卒中會(huì)學(xué)第一屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨天壇國(guó)際腦血管病會(huì)議上做了題為“從ASA到ASAP——卒中治療新方向”的精彩報(bào)告。

    卒中與動(dòng)脈粥樣硬化

    我國(guó)卒中患者每年死亡數(shù)量達(dá)165萬(wàn)人，現(xiàn)存卒中患者700萬(wàn)，發(fā)病率每年上升8.7%,甚至“趕超”了GDP增長(zhǎng)速度。2011年腦梗死CISS病因比例分布研究顯示，大動(dòng)脈粥樣硬化占缺血性卒中病因的68.1%.因此動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是卒中治療過(guò)程中的重要內(nèi)容。1994年，Muller提出易損斑塊概念；1999年，Russell Ross提出炎癥學(xué)說(shuō)；2002年，Daniel Steinberg在《Nature Medicine》提出脂質(zhì)氧化學(xué)說(shuō)；2004年P(guān)eter Libby闡述了oxLDL及其誘導(dǎo)的炎癥因子對(duì)斑塊易損性和AS臨床事件發(fā)生的重要作用，oxLDL參與了脂質(zhì)條紋及纖維斑塊形成與易損斑塊的形成及破裂過(guò)程。

    研究顯示，易損斑塊中oxLDL水平顯著升高，氧化應(yīng)激是斑塊易損及破裂的關(guān)鍵。氧化應(yīng)激可增加多個(gè)下游炎癥因子的表達(dá)，如TNF-α，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及粘附分子表達(dá)；IL-1激活單核、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)ICAM-1、VCAM-1等多種粘附分子的表達(dá)，誘導(dǎo)MMP的分泌；IL-6能促進(jìn)巨噬細(xì)胞oxLDL受體的表達(dá)，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，**平滑肌細(xì)胞表達(dá)VCAM-1,**MMPs的合成；MMP能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，因此能夠促進(jìn)斑塊的破裂。這4種炎癥因子能夠明確的促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。因此抑制氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)是控制動(dòng)脈粥樣硬化的重要靶點(diǎn)。

    抗氧化應(yīng)激作用機(jī)制

    抗氧化劑藥物分為天然與人工合成兩類，前者包括維生素E、維生素C、類黃酮、谷胱甘肽等，后者包括普羅布考、丁羥甲苯、聯(lián)苯二胺等。天然抗氧化劑的氧化反應(yīng)有可逆性，因此導(dǎo)致很多相關(guān)大型臨床研究結(jié)果呈陰性，2014年USPSTF指出，補(bǔ)充維生素E或β-胡蘿卜素不能降低心血管疾病和癌癥風(fēng)險(xiǎn)。有效的抗氧化應(yīng)激藥物應(yīng)具備以下特征：①?gòu)?qiáng)效抗氧化作用；②有循證證據(jù)支持；③長(zhǎng)期使用安全有效；④與天然抗氧化劑不同，不受人體抗氧化系統(tǒng)的識(shí)別并代謝；⑤良好的組織滲透能力，防止自由基對(duì)組織的損傷。

    普羅布考具有雙酚羥基結(jié)構(gòu)，抗氧化作用強(qiáng)；斷鏈生成穩(wěn)定的苯醌，抗氧化效果不可逆；具有多個(gè)親脂性甲基，與組織結(jié)合性良好。普羅布考可抑制單核細(xì)胞通過(guò)粘附分子穿越內(nèi)膜進(jìn)入內(nèi)膜下，減少泡沫細(xì)胞的生成。此外，普羅布考還可通過(guò)肝臟的SR-BⅠ及巨噬細(xì)胞靶點(diǎn)抑制膽固醇吸收，能夠輕到中度的降低膽固醇水平。

    抗氧化治療有效性研究

    POSITIVE研究探討了普羅布考長(zhǎng)期治療與其降低高危人群大血管事件風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。該研究納入了410例家族性高膽固醇血癥（FH）患者。FH患者具有以下特征：①細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白受體（LDLR）基因突變，僅為正常人的1/2;②10——40歲早發(fā)心血管事件；③氧化應(yīng)激水平高于普通同齡人。研究包括常規(guī)治療組（降脂藥+降壓藥+降糖藥+抗血小板藥[ASA]）與普羅布考組（普羅布考500——1000 mg/d+常規(guī)治療[ASAP]），隨訪20年，結(jié)果顯示普羅布考組患者大血管事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低87%（P<0.001）。

    PAS研究對(duì)450例獲得完全血運(yùn)重建的動(dòng)脈粥樣硬化患者進(jìn)行了對(duì)比治療，分為常規(guī)治療組（阿司匹林+他汀+尼可地爾+ACEI+CCB+β受體阻滯劑）與普羅布考組（普羅布考500——1000 mg/d +常規(guī)治療）。10年隨訪結(jié)果顯示，加用普羅布考使受試者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低55%,各亞組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均降低50%以上。2015年薈萃分析顯示普羅布考治療降低31%MACE發(fā)生率。

    安全性研究

    POSITIVE和PAS研究顯示普羅布考長(zhǎng)期用藥安全性良好。眾多研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考可延緩糖尿病、腎病進(jìn)展，保護(hù)腎臟功能；可抑制脂肪肝病變，保護(hù)肝臟功能，該藥還能增加CoQ10的含量。普羅布考對(duì)抗氧化應(yīng)激為主，他汀降脂為主，互補(bǔ)、協(xié)同增效。普羅布考治療研究未發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)胎兒的影響，但未在妊娠3個(gè)月的婦女中證實(shí)。

    總結(jié)

    在ASA的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗氧化應(yīng)激治療——ASAP,能夠改善患者的糖脂代謝紊亂，降低患者大血管事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。普羅布考具有良好的肝***保護(hù)作用，長(zhǎng)期安全性良好。