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    近年來由于手術(shù)及化療的進(jìn)步，卵巢上皮性癌五年生存率由以往的30%上升至50%，相對(duì)于子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌，仍是婦科惡性腫瘤中死亡率最高的一類，僅2007年美國卵巢癌新發(fā)病例為22 430例，死亡15 280例，約為70%。究其原因：卵巢上皮性癌初診約70%已達(dá)晚期，盡管經(jīng)一線治療（最大限度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)配合足療程卡鉑、紫杉醇方案的聯(lián)合化療），大部分患者可獲得初治緩解，卻仍不能阻止約70%的患者復(fù)發(fā)，并且其中相當(dāng)一部分患者對(duì)二線化療藥物欠敏感，這就使復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌的治療面臨極大的挑戰(zhàn)。一旦復(fù)發(fā)，治愈腫瘤的可能性微乎其微，此時(shí)的治療目標(biāo)則是盡可能地延長患者生命及改善其生活質(zhì)量，需要考慮的就不僅是藥物反應(yīng)率（RR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS），更應(yīng)該考慮患者的生存質(zhì)量（QOL）及藥物的毒副作用（ADE）。

    在2009年美國國家癌癥綜合治療聯(lián)盟卵巢癌診治指南中將復(fù)發(fā)性卵巢癌分為鉑敏感型（距前次化療停止時(shí)間間隔≥12個(gè)月）、鉑部分敏感型（距前次化療停止時(shí)間間隔6～12個(gè)月）、鉑耐藥型（距前次化療停止時(shí)間間隔＜6個(gè)月）三種，并分別給予治療建議，但仍不能滿足臨床上復(fù)雜的、詭異的復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌的治療需要，特別是耐藥型卵巢癌。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療幾乎沒有絕對(duì)的標(biāo)準(zhǔn)可循，強(qiáng)調(diào)患者個(gè)性化治療，充分考慮患者的意愿、化療的有效性、藥物的毒性累積、給藥的方便程度、患者的經(jīng)濟(jì)承受力等多方面因素，甚至推薦患者進(jìn)入臨床試驗(yàn)，采用多手段、多方面的治療以揚(yáng)長避短，可能是現(xiàn)階段的最佳治療方案。

    一、強(qiáng)調(diào)防病在先，加強(qiáng)早期診斷

    自古即有“大醫(yī)治未病”之說，防患于未然即是最好的治療。卵巢癌的病因至今仍不十分清楚，現(xiàn)有資料提示，歐美國家的卵巢癌發(fā)病率明顯高于亞洲國家，除了部分遺傳因素之外，是否與他們的飲食與肥胖有關(guān)？Renehan等在2008年Lancet 上發(fā)表的一篇薈萃分析顯示：肥胖很有可能成為多種癌癥的致癌首因。他們認(rèn)為，三個(gè)激素系統(tǒng)（胰島素-胰島素樣生長因子、性激素、脂肪因子）可能參與其中，而這三個(gè)系統(tǒng)同樣也是卵巢上皮性癌的可能致病因素，因此，婦科腫瘤醫(yī)師有義務(wù)承擔(dān)起預(yù)防癌癥宣傳員的角色，督促教育公民養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，遏制肥胖，防患于未然。

    一旦患病，我們希望在疾病的最早期發(fā)現(xiàn)疾病，因?yàn)槁殉舶┑姆制谑怯绊戭A(yù)后的重要因素，Ⅰa期和Ⅳ期患者的總體五年生存率分別為89%和13%。這樣看來，建立一套行之有效的卵巢癌篩查制度，從**到個(gè)人都能給予高度重視，以求早發(fā)現(xiàn)、早治療，從而提高卵巢癌患者的生存率就顯得意義重大；其次，我們希望能有更敏感、更經(jīng)濟(jì)、更方便的早期卵巢癌檢出方法應(yīng)用于篩查。已有不少研究對(duì)此進(jìn)行探討，其基本思路是以CA125為核心的腫瘤標(biāo)記物的不同排列組合聯(lián)合超聲檢查，在眾多候選標(biāo)記物中，人附睪蛋白4（HE4）極有希望入選。Hellstrm等檢測(cè)了37例卵巢癌、19例卵巢良性疾病和65例健康對(duì)照者的血清HE4及CA125水平，發(fā)現(xiàn)血清HE4比CA125能更好地區(qū)分卵巢癌患者和正常對(duì)照個(gè)體。

    2007年Moore等比較了HE4、CA125、可溶性間皮瘤相關(guān)肽、CA72-4、活化素A、抑制素、骨橋蛋白、人表皮生長因子受體2（HER2）和表皮生長因子受體9種腫瘤標(biāo)記物在67例卵巢上皮性癌和166例卵巢良性疾病患者血清中的水平，將其與術(shù)后病理進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：良性腫瘤和卵巢癌患者之間，除HER2外各項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在特異性同為95%的情況下，就單一標(biāo)記物而言，HE4診斷卵巢癌的敏感性最高（72.9%）；就組合標(biāo)記物而言，CA125和HE4聯(lián)合檢測(cè)的敏感性最高（76.4%）；而就良性腫瘤與卵巢癌Ⅰ期病變而言，HE4為最佳單用標(biāo)記物。

    2008年Moore等分別檢測(cè)了患有盆腔腫物婦女的血清HE4和CA125的水平，采用Logistic回歸分析建立數(shù)學(xué)模型計(jì)算出絕經(jīng)前、后婦女的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值，結(jié)果顯示兩者聯(lián)合檢測(cè)能成功地預(yù)測(cè)患有盆腔腫物的婦女當(dāng)中患卵巢癌的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，這就為此類患者盡早就診并引起醫(yī)務(wù)人員重視提供了很好的理論依據(jù)。董麗等應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)方法檢測(cè)了30例卵巢惡性腫瘤、45例卵巢良性腫瘤、57例子宮內(nèi)膜異位癥、8例盆腔炎和137例正常婦女血清中HE4和CA125水平，發(fā)現(xiàn)單項(xiàng)檢測(cè)診斷卵巢癌的特異性中HE4（正常值0～150 pmol/L）優(yōu)于CA125；兩者聯(lián)合可提高診斷率；當(dāng)以HE4 150 pmol/L為界值時(shí)，診斷卵巢癌的正確率更高；以86 pmol/L為界值時(shí)有利于卵巢癌的篩查，降低漏診率。這樣看來，HE4聯(lián)合CA125和（或）超聲的檢測(cè)模式很有希望成為卵巢癌的篩查方法。

    二、規(guī)范一線治療，減少腫瘤耐藥

    一線治療的不規(guī)范容易增加腫瘤細(xì)胞的耐藥，以致常出現(xiàn)CA125下降緩慢或完成足療程的一線化療時(shí)CA125水平剛達(dá)到正?；蛉匀惠^高，從而出現(xiàn)一線化療停藥＜6個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)。為避免此類情況的出現(xiàn)，盡量減少鉑耐藥型復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)，我們應(yīng)當(dāng)盡量做到以下幾點(diǎn)：

    （1）根據(jù)患者的體質(zhì)、每種化療藥物的特點(diǎn)及患者的經(jīng)濟(jì)能力，盡量按照指南推薦的一線方案規(guī)范用藥。循證資料顯示，應(yīng)用PC（鉑＋環(huán)磷酰胺）、PAC（鉑＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺）或PT（鉑＋紫杉醇）方案治療，多能達(dá)到較好的療效。治療過程中還應(yīng)注意不斷評(píng)價(jià)患者的正負(fù)反應(yīng)，若治療2～3個(gè)療程時(shí)，患者CA125持續(xù)不降或下降緩慢，或者患者出現(xiàn)極其嚴(yán)重的不良反應(yīng)以致不能按時(shí)、足量的用藥則應(yīng)考慮更改方案。曹澤毅等對(duì)959例一年內(nèi)未控制與復(fù)發(fā)的卵巢癌進(jìn)行分析，結(jié)果提示55.47%是因用藥劑量不足或不及時(shí)造成的，足以體現(xiàn)規(guī)范用藥的重要性。

    （2）減少不必要的術(shù)前化療，只有對(duì)確實(shí)難以直接手術(shù)的患者，為創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)，不得已時(shí)應(yīng)用1～2個(gè)療程。未手術(shù)時(shí)腫瘤的負(fù)荷量相對(duì)較大、腫瘤的組織學(xué)類型不清楚，所以化療用藥存在盲目性及相對(duì)用量不足的情況。不適時(shí)手術(shù)，未最大限度地減少腫瘤負(fù)荷，極易產(chǎn)生腫瘤耐藥，臨床上經(jīng)常見到在腫瘤內(nèi)科初治的卵巢癌患者因?yàn)榈?～2個(gè)療程治療可能有效而沒能及時(shí)轉(zhuǎn)科手術(shù)，繼續(xù)化療至對(duì)藥物越來越不敏感時(shí)才考慮手術(shù)。這也是導(dǎo)致初治卵巢癌發(fā)展成頑固性癌或復(fù)發(fā)出現(xiàn)鉑耐藥的主要原因。

    三、恰當(dāng)鞏固治療，體現(xiàn)已人為本

    鞏固維持治療是婦科腫瘤工作者最常采用的對(duì)抗卵巢癌復(fù)發(fā)的方法，初衷是希望借助于一線化療藥物的敏感性增加化療療程，加強(qiáng)初治效果，延緩腫瘤復(fù)發(fā)，甚至根治腫瘤。Foster 等收集了MEDLINE 數(shù)據(jù)庫收錄2001年1月至2009年1月發(fā)表的鞏固治療相關(guān)文章，發(fā)現(xiàn)除了GOG178試驗(yàn)報(bào)道的單藥紫杉醇連續(xù)應(yīng)用12個(gè)月較連用3個(gè)月延長了7個(gè)月的PFS外，幾乎未見有益的報(bào)道，即鞏固化療或放療可以延長PFS，但無延長OS的證據(jù)，并且多以增加毒副作用、降低QOL為代價(jià)。造成這種結(jié)果的原因可能在于我們沒能將腫瘤、患者、藥物這三者有機(jī)地結(jié)合起來，沒有考慮到在合適的時(shí)間、合適的場(chǎng)合給予合適的藥物。比如初次治療時(shí)，在癌細(xì)胞數(shù)量巨大的場(chǎng)合，我們?nèi)斡苫颊叩倪x擇放棄手術(shù)、化療，僅行中藥治療，試想會(huì)是什么結(jié)果？相反，倘若患者已處在疾病緩解期，癌細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較少的場(chǎng)合，我們卻再次手術(shù)、聯(lián)合化療，是否也欠妥？因此，對(duì)于當(dāng)今鞏固治療多采用強(qiáng)大的細(xì)胞毒藥物來攻擊極少量的且多處在G0期的腫瘤細(xì)胞的方法，除了高消耗、低效果外，還傷及正常的細(xì)胞，即錯(cuò)誤的時(shí)間、錯(cuò)誤的場(chǎng)合，用了錯(cuò)誤的藥物。相反，在經(jīng)過滿意的一線處理后，對(duì)付殘余的少量腫瘤細(xì)胞考慮采用破壞力相對(duì)較弱的治療手段，就像我們對(duì)待細(xì)菌感染：急重癥時(shí)靜脈內(nèi)給予廣譜、高效抗生素；緩解后給予口服普通抗生素；基本痊愈時(shí)換成中藥活血化瘀、清熱解毒一樣，此時(shí)應(yīng)用生物、靶向、免疫調(diào)節(jié)、抗激素、誘導(dǎo)分化，甚至中醫(yī)中藥等治療，或與細(xì)胞毒藥物交替序貫治療，不求快速全殲，只求穩(wěn)中有降，即使是和平共處，因其對(duì)患者的損傷小，仍然是恰當(dāng)?shù)闹委煼椒?。這樣既可延長患者的復(fù)發(fā)間隔，又有機(jī)會(huì)使患者的骨髓抑制得到恢復(fù)，并且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，為腫瘤復(fù)發(fā)再次用藥打下良好的基礎(chǔ)。

    四、努力做到因人而異、因瘤而異的個(gè)性化治療

    為什么晚期卵巢癌幾乎全部難以細(xì)胞學(xué)切凈，但并不是全部復(fù)發(fā)？為什么復(fù)發(fā)后有些采用原化療方案有效，有些無效？為什么同一類型、同樣分化程度的卵巢癌預(yù)后不同？為什么同一個(gè)患者的卵巢癌組織切片上其癌細(xì)胞的分化程度、免疫組化染色表達(dá)也有不同？為什么在治療和隨訪過程中患者的腫瘤標(biāo)記物會(huì)發(fā)生變化？這一系列的疑問多年來一直困擾著相當(dāng)一部分婦科腫瘤工作者，是否與腫瘤干細(xì)胞的自身遺傳不穩(wěn)定性（多次突變）使其失去單克隆性（出現(xiàn)亞克隆）而產(chǎn)生的腫瘤異質(zhì)性有關(guān)？倘若如此，我們的治療就不應(yīng)該是一個(gè)模式，應(yīng)該是盡量針對(duì)每個(gè)患者、每個(gè)腫瘤的不同特性的個(gè)性化治療：可借鑒中醫(yī)的方法對(duì)患者辨證施治，分出陰陽虛實(shí)，做到相同疾病的不同用藥；再通過病理組織學(xué)方法對(duì)腫瘤仔細(xì)分辨，如細(xì)胞分化、癌組織/間質(zhì)比例、腫瘤表面/深層結(jié)構(gòu)功能、免疫組化表達(dá)、腫瘤標(biāo)記物、DNA含量及細(xì)胞周期、激素受體、轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶等多方面的不同，而不是僅滿足于只報(bào)告出腫瘤組織類型，也不應(yīng)該將已報(bào)告出的眾多類型的上皮性卵巢癌在臨床上采用相同的標(biāo)記物隨訪、相同的化療方案治療。這樣做雖然增加了一部分病理檢測(cè)的時(shí)間及費(fèi)用，甚至對(duì)臨床醫(yī)師的辨證思維也提出了更高的要求，但對(duì)患者而言，對(duì)改善復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的尷尬局面而言，是有益的。這樣的診治理念，也是中西醫(yī)結(jié)合治療疾病的積極體現(xiàn)。

    基于這種理念的治療目前已不少見，比如借鑒激素相關(guān)性治療在乳腺癌及前列腺癌治療中的成功經(jīng)驗(yàn)，對(duì)卵巢上皮性癌雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、促卵泡生成素（FSH）、促性腺激素釋放激素（GnRH）及芳香化酶受體有優(yōu)勢(shì)表達(dá)或血激素水平較高的患者加入高效孕酮、三苯氧胺、GnRH激動(dòng)劑（GnRHa）及芳香化酶抑制劑等抗激素治療已經(jīng)顯示出臨床效果。另外，在病理免疫標(biāo)記提示患者有血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、HER2等優(yōu)勢(shì)腫瘤分子表達(dá)時(shí)給予相應(yīng)的靶向治療、更先進(jìn)的DNA微陣列技術(shù)檢測(cè)患者腫瘤基因譜表達(dá)的與化療方案療效相關(guān)的基因譜指導(dǎo)下的精確化療；在局限性復(fù)發(fā)灶植入125I粒子的內(nèi)照射及為盡量減少全腹外照射對(duì)腸管、肝腎、骨髓等損傷而實(shí)施的四維CT指導(dǎo)下的全腹調(diào)強(qiáng)放療；考慮到腫瘤多克隆性而采用的序貫治療；對(duì)高凝血狀態(tài)患者給予的阿司匹林、小分子肝素等抗凝治療；對(duì)分化差的腫瘤堅(jiān)持不懈地進(jìn)行三氧化二砷、維甲酸等的誘導(dǎo)分化治療；對(duì)有可能手術(shù)者進(jìn)行PET/CT指導(dǎo)下的再次手術(shù)治療等都不同程度地顯示出其優(yōu)越性。再者，還可以考慮借鑒中藥君臣佐使的組方原則來組合化療方案，并適時(shí)地給予中西醫(yī)結(jié)合治療等，這些都將為卵巢上皮性癌的治療帶來希望。

    對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌的診治前途光明、道路曲折，需要我們勤于思考、不懈努力，希望在將來對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌的診治會(huì)出現(xiàn)可喜的進(jìn)步。