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    人體惡性腫瘤是由不同病理表現(xiàn)及生物學(xué)行為的細(xì)胞亞群構(gòu)成。臨床上即使同一病理類型的卵巢腫瘤，由于腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性，對化療藥物反應(yīng)性和臨床預(yù)后明顯存在差異。研究顯示即使遺傳背景完全相同的卵巢癌細(xì)胞系，也存在不同轉(zhuǎn)移潛能的異質(zhì)性克隆。因此，正確理解腫瘤異質(zhì)性，有助于惡性腫瘤的診斷及治療的選擇。本文通過對腫瘤異質(zhì)性進(jìn)行討論，旨在對卵巢腫瘤的診治模式進(jìn)行思考。

    一、腫瘤異質(zhì)性定義

    異質(zhì)性是指性質(zhì)上的多樣性或缺乏一致性的不同成分的組合，是生物在自然界的特征之一，也是生物多樣性和自然界存在的重要保證，是達(dá)爾文進(jìn)化論及物種多樣性的基礎(chǔ)。

    腫瘤的異質(zhì)性主要指同一腫瘤內(nèi)部由于腫瘤細(xì)胞系不同而造成的腫瘤細(xì)胞的差異，主要表現(xiàn)在組織學(xué)、抗原性、免疫性、激素受體、代謝性、生長速度和對化學(xué)藥物敏感性、浸潤和轉(zhuǎn)移等差異。腫瘤惡性轉(zhuǎn)化時涉及始發(fā)突變、潛伏、促癌和演進(jìn)多步驟和多基因突變，而多次突變則成為腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性基礎(chǔ)。最近研究顯示，在腫瘤組織中可能存在一小部分具有干細(xì)胞性質(zhì)的細(xì)胞群體，它們具有自我更新能力和多向分化潛能，產(chǎn)生具有異質(zhì)性的分化細(xì)胞。因此，腫瘤干細(xì)胞也是腫瘤異質(zhì)性基礎(chǔ)。

    二、腫瘤異質(zhì)性臨床表現(xiàn)

    1. 腫瘤個體異質(zhì)性：腫瘤存在地域、種族、流行病學(xué)等方面明顯的差異，尤其表現(xiàn)在個體腫瘤發(fā)生的不同敏感性上。因此，在腫瘤研究中強(qiáng)調(diào)采取多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗，旨在克服個體異質(zhì)性的差異；在腫瘤治療方面，強(qiáng)調(diào)規(guī)范化的同時，也應(yīng)注重個體化治療。

    2. 腫瘤結(jié)構(gòu)異質(zhì)性：主要表現(xiàn)在器官、組織和細(xì)胞水平形態(tài)學(xué)差異。組織器官大體表現(xiàn)如形狀、大小、顏色、質(zhì)地、數(shù)目、包膜等；鏡下表現(xiàn)為不同組織結(jié)構(gòu)如巢狀、小梁狀、乳頭狀、篩狀等；細(xì)胞形態(tài)差異如小細(xì)胞、大細(xì)胞、立方狀、柱狀、圓形等。腫瘤結(jié)構(gòu)異質(zhì)性易導(dǎo)致病理診斷的復(fù)雜性和混沌性。因此，臨床為闡述腫瘤異質(zhì)性，對腫瘤組織進(jìn)行組織學(xué)分級。

    卵巢漿液性乳頭狀癌是最常見卵巢惡性上皮性腫瘤，臨床上將其分為低分化、中分化和高分化三級。近年來大量臨床病理學(xué)和分子生物學(xué)研究提示，漿液性卵巢癌的發(fā)生為二元論模型：即低級別和高級別。其中低級別漿液性卵巢癌發(fā)生存在多步驟過程，包括前體病變-交界性病變-癌；而高級別漿液性卵巢癌則直接起源于卵巢表面上皮或包涵囊腫，缺乏前體病變。因而，即使同一類型漿液性卵巢癌，由于其不同形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)特征，其組織學(xué)分級存在差異。

    3. 腫瘤細(xì)胞生長異質(zhì)性即時間異質(zhì)性：細(xì)胞生長周期是每個增殖細(xì)胞從一次分裂結(jié)束時到下一次分裂結(jié)束時的整個過程，包括G1期、S期、G2期和M期；處于靜止細(xì)胞群的靜止細(xì)胞（G0期）。腫瘤組織中的腫瘤細(xì)胞由增殖細(xì)胞群、靜止細(xì)胞群和無增殖能力細(xì)胞群細(xì)胞混合組成，顯示腫瘤細(xì)胞的非同步性，即時間異質(zhì)性。在增生腫瘤細(xì)胞群體內(nèi)，約10%細(xì)胞處在S期；G0期的細(xì)胞有一定的增殖能力，在受到一定內(nèi)外因素刺激下成為增殖細(xì)胞，進(jìn)入增殖細(xì)胞群，可能為腫瘤復(fù)發(fā)的主要根源。因此，腫瘤細(xì)胞時間異質(zhì)性可能是復(fù)發(fā)理論基礎(chǔ)之一。

    4. 腫瘤細(xì)胞遺傳異質(zhì)性：目前研究顯示多數(shù)惡性腫瘤中，瘤細(xì)胞的染色體組型存在各種異常改變。這種改變在不同腫瘤細(xì)胞和腫瘤中存在差異，即使在相同遺傳背景的腫瘤細(xì)胞系中不同代細(xì)胞間也存在差異。另外，在腫瘤的發(fā)生過程中，瘤細(xì)胞的染色體組型也可變化，即發(fā)生遺傳變異。一般遺傳變異包括非隨機(jī)和隨機(jī)性改變，其中非隨機(jī)改變僅限于約50%的染色體，部分變化具有腫瘤類型的專一性。其表現(xiàn)為鏡下可見的染色體改變，或鏡下不可見亞顯微水平改變，如基因突變或染色體缺失或重復(fù)等。已有研究顯示卵巢腫瘤存在家族聚集性或遺傳性，約10%～15%的卵巢癌以家族聚集的形式發(fā)生，僅有5%為顯性遺傳性模式，如位點特異性遺傳型卵巢癌綜合征、卵巢癌-乳腺癌綜合征、遺傳性非息肉結(jié)腸-直腸癌綜合征等。卵巢惡性腫瘤染色體改變比較復(fù)雜，如1、3、6號染色體的重排和缺失，如1p3～4、3p14～21、6q15～21等。因此，在腫瘤生長整個過程中存在著基因改變，表現(xiàn)為染色體倍性的異質(zhì)性。

    人群中單個基因可表現(xiàn)出相當(dāng)大突變即基因異質(zhì)性。如目前研究顯示p53基因中存在至少2 000個不同的點突變，許多突變對功能改變無影響；其他在DNA中貯積的點突變可通過許多不同的機(jī)制包括基因丟失、基因擴(kuò)增以及DNA甲基化等導(dǎo)致基因不穩(wěn)定性增加及其產(chǎn)生功能障礙的蛋白質(zhì)，這些紊亂可引起生物功能及生物標(biāo)記物表達(dá)多相性。另外基因紊亂還可發(fā)生在染色體，這種基因異質(zhì)性的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)之一為非整倍體狀態(tài)，見于多數(shù)實體腫瘤。

    近年來研究顯示p21、c-myc、HER2/neu、p53、Rb等100多個癌基因與抑癌基因參與卵巢癌的發(fā)生與發(fā)展，這些基因及其蛋白質(zhì)產(chǎn)物可出現(xiàn)在正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化過程中，發(fā)揮促進(jìn)或抑制腫瘤作用，提示卵巢腫瘤發(fā)病的基因多樣性即異質(zhì)性。

    5. 腫瘤細(xì)胞功能異質(zhì)性：由于腫瘤的基因異質(zhì)性，腫瘤細(xì)胞的增生、凋亡、細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間信號傳導(dǎo)、細(xì)胞黏附、血管生成、轉(zhuǎn)移行為等生物學(xué)功能也可能存在異質(zhì)性。其中轉(zhuǎn)移是決定腫瘤的侵襲性及臨床預(yù)后重要的過程，轉(zhuǎn)移異質(zhì)性是功能異質(zhì)性的主要表現(xiàn)之一。研究顯示，原發(fā)腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶在基因表達(dá)、功能及組成上存在差異，且兩者的免疫及營養(yǎng)環(huán)境也存在差異，如在淋巴結(jié)、肝臟、骨髓內(nèi)的生長環(huán)境的差異。因此，不能認(rèn)為轉(zhuǎn)移灶是其原發(fā)腫瘤簡單克隆。最近研究顯示，乳腺癌的原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的雌、孕激素受體表達(dá)狀態(tài)可能存在差異。鑒于轉(zhuǎn)移腫瘤的異質(zhì)性，有必要對原發(fā)腫瘤及其轉(zhuǎn)移瘤的生物學(xué)情況進(jìn)行比較研究，利于腫瘤的治療。

    三、腫瘤異質(zhì)性在婦科惡性腫瘤診療中的意義和思考

    1. 腫瘤異質(zhì)性與腫瘤標(biāo)記物譜變化及其在卵巢腫瘤復(fù)發(fā)和隨訪監(jiān)測中的意義：腫瘤細(xì)胞異常表達(dá)時所產(chǎn)生的抗原，或由于腫瘤存在，在患者體內(nèi)出現(xiàn)某種生物活性物質(zhì)稱為腫瘤標(biāo)記物?？稍谀[瘤組織、血液和體液以及排泄物中檢出。一般腫瘤標(biāo)記物可反應(yīng)惡性腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程、療效及復(fù)發(fā)等。因此，在腫瘤隨訪和監(jiān)測過程中，可常規(guī)對升高的標(biāo)記物進(jìn)行測定，多認(rèn)為同一卵巢腫瘤患者標(biāo)記物在化療期間或復(fù)發(fā)前后的種類不發(fā)生改變。

    北京大學(xué)人民醫(yī)院對1999年1月至2007年7月48例CA125、CA199和CP2標(biāo)記物進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，46.4%的患者在化療期間和（或）復(fù)發(fā)后患者的腫瘤標(biāo)記物譜發(fā)生改變，主要變化表現(xiàn)為標(biāo)記物種類數(shù)目或標(biāo)記物種類改變。其中復(fù)發(fā)患者的病理類型以漿液性癌所占比例高（76.9%），而初治化療患者中，以黏液性癌比例高（44.4%）?；熀蛷?fù)發(fā)后腫瘤標(biāo)記物譜發(fā)生改變，推測可能與腫瘤存在異質(zhì)性有關(guān)。卵巢惡性腫瘤是由不同病理表現(xiàn)及生物學(xué)行為的細(xì)胞亞群構(gòu)成。由于同一類型腫瘤和同一腫瘤細(xì)胞在表型和遺傳方面存在差異，因而作為細(xì)胞表面標(biāo)記物的糖鏈抗原也可能存在差異。另外，由于不同類型細(xì)胞的亞群、時間異質(zhì)性及化療敏感性差異，化療后細(xì)胞亞群可能發(fā)生改變，因而其腫瘤標(biāo)記物種類也可能發(fā)生改變。

    鑒于卵巢腫瘤的異質(zhì)性，化療和隨訪期間腫瘤標(biāo)記物譜可能會發(fā)生變化。因此，不同于以往觀點，建議化療期間和（或）隨訪期間，應(yīng)定期對患者進(jìn)行多種腫瘤標(biāo)記物的聯(lián)合測定，以評價療效和復(fù)發(fā)診斷。

    2. 腫瘤解剖結(jié)構(gòu)異質(zhì)性與放化療的療效：大部分實體腫瘤的增生區(qū)域位于周邊，中央或核心區(qū)域相對血供減少。隨著腫瘤體積的增大，內(nèi)部的血供、營養(yǎng)及氣體分布越來越不均勻，使得藥物無法平均灌注在腫瘤實質(zhì)內(nèi)。腫瘤組織內(nèi)的缺氧、酸性增強(qiáng)、間質(zhì)內(nèi)壓力增加，會影響腫瘤對藥物吸收及生物活性。因此，由于腫瘤解剖結(jié)構(gòu)的差異，腫瘤對化療及放療存在差異。

    靜止的、非細(xì)胞周期內(nèi)的細(xì)胞對放射性損傷的敏感性差，實體性腫瘤中央?yún)^(qū)域的組織缺氧狀態(tài)，可使該區(qū)域具有抗放射性的能力。因此，鑒于腫瘤解剖上的異質(zhì)性使得腫瘤對輔助治療具有天然的抵抗能力。臨床上如何克服腫瘤結(jié)構(gòu)異質(zhì)性，提高放化療效果成為研究的熱點。

    3. 腫瘤細(xì)胞生長異質(zhì)性、基因異質(zhì)性與化療耐藥：化療是卵巢腫瘤重要的輔助治療，但化療耐藥是導(dǎo)致臨床卵巢治療失敗的原因之一。目前有關(guān)耐藥機(jī)制很多，其中與細(xì)胞生長修復(fù)、基因異質(zhì)性及細(xì)胞生長異質(zhì)性有關(guān)。DNA的修復(fù)是維持細(xì)胞穩(wěn)定的重要功能。在化療藥物的作用下，正常細(xì)胞的分子可產(chǎn)生DNA損傷，而DNA修復(fù)可保證細(xì)胞的延續(xù)性及基因表達(dá)的準(zhǔn)確性，并減少腫瘤的發(fā)病率。據(jù)估計每個細(xì)胞的DNA包含4×109個堿基，每天單獨由自發(fā)的DNA損傷可造成10 000個核苷酸堿基的丟失，而DNA修復(fù)可使DNA在復(fù)制過程中，每30億個堿基對只出現(xiàn)3個錯誤。但如此強(qiáng)大的DNA修復(fù)能力，給腫瘤化療帶來了困難。強(qiáng)大DNA的修復(fù)功能可很快修復(fù)化療藥物引起的DNA損壞，對化療產(chǎn)生抗性[14]。另外，化療過程中，基因可能發(fā)生突變，基因異質(zhì)性使得蛋白和酶表達(dá)發(fā)生表型改變，影響毒性藥物吸收及腫瘤對藥物和DNA損害的反應(yīng)性。細(xì)胞功能異質(zhì)性加之腫瘤細(xì)胞生長時間異質(zhì)性，可使腫瘤細(xì)胞在化療中對藥物產(chǎn)生抗性的細(xì)胞系被選擇出來，并替代藥物敏感的細(xì)胞，產(chǎn)生腫瘤耐藥性。因此，臨床腫瘤化療時，應(yīng)考慮基因異質(zhì)性及細(xì)胞生長異質(zhì)性，克服耐藥發(fā)生。

    4. 腫瘤異質(zhì)性與卵巢惡性腫瘤化療模式的思考：腫瘤WHO分類中，腫瘤的主要類別是根據(jù)已知的或者推測的組織或細(xì)胞起源確定的。卵巢腫瘤一般具有共同的組織學(xué)起源，來源于單一細(xì)胞類型即卵巢表面上皮。因此，卵巢上皮性腫瘤分為漿液性、黏液性、移行細(xì)胞等類型。目前分子生物學(xué)研究顯示，原發(fā)性漿液性和黏液性卵巢腫瘤的基因表達(dá)存在差異。即使同一類型的卵巢漿液性癌，其基因表達(dá)也存在差異。Singer等基于表達(dá)基因的差異，認(rèn)為同一病理類型的漿液性癌，其可能存在不同發(fā)生學(xué)。體外研究顯示同一腫瘤細(xì)胞系在表型和遺傳方面存在差異。陳潔等對卵巢癌細(xì)胞系SKOV3進(jìn)行單細(xì)胞克隆分離，結(jié)果共分離出14個克隆亞系，且不同亞系的轉(zhuǎn)移潛能不同。Greenfield等研究結(jié)果顯示，經(jīng)多次傳代的腫瘤細(xì)胞系在基因表達(dá)和表型特點上與原代腫瘤細(xì)胞有明顯差異。卵巢癌肉瘤的多數(shù)研究支持其來源為一個共同的上皮克隆，即起源于多潛能的苗勒管間胚葉細(xì)胞，但在腫瘤的發(fā)展過程中，其分化成為惡性的上皮及間質(zhì)成分，且兩種組成成分的許多標(biāo)記物表達(dá)存在差異，組成比例也不同，提示其存在組織異源性。

    臨床上采用紫杉醇（泰素）聯(lián)合卡鉑（鉑爾定）作為卵巢惡性上皮腫瘤一線首選化療藥物。但由于卵巢腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性存在，其化療的反應(yīng)性和療效存在明顯的差異。卵巢漿液性癌對泰素聯(lián)合鉑爾定的化療反應(yīng)率達(dá)70%～80%，而對黏液性腫瘤的反應(yīng)率僅40%左右。是否針對卵巢腫瘤組織和細(xì)胞異質(zhì)性，對不同類型的卵巢腫瘤和同一類型腫瘤，選擇不同化療藥物和化療方式，以提高療效，應(yīng)成為臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點。

    序貫化療是根據(jù)Norton-Simon假說，將非交叉耐藥的藥物序貫應(yīng)用，具體的給藥方式即先應(yīng)用幾個周期最適劑量藥物A后，再給予幾個周期的最適劑量的藥物B，其中最適藥物可以單藥化療，也可以是藥物聯(lián)合，其旨在針對不同化療敏感譜的腫瘤，提高化療效果，并減少藥物不良反應(yīng)。目前序貫化療已應(yīng)用于乳腺癌和肺癌等，并在一定程度上顯示出較常規(guī)聯(lián)合化療較好的療效。

    鑒于卵巢癌腫瘤細(xì)胞存在異質(zhì)性，對化療反應(yīng)的差異，是否卵巢腫瘤患者采用序貫化療更利于其生存和生活質(zhì)量的提高？近年序貫化療在卵巢癌中的應(yīng)用也開始報道。Arca等對18例Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者進(jìn)行了吉西他濱＋樂沙定和鉑爾定＋泰素序貫化療的Ⅱ期臨床試驗，應(yīng)用CA125評價化療反應(yīng)，結(jié)果完全緩解率為92.3%（12/13），且化療引起的毒性反應(yīng)是可接受的。Potamianou等對52例卵巢癌患者序貫應(yīng)用卡鉑＋泰素和脂質(zhì)體泰素＋阿霉素化療，結(jié)果24.7%的患者發(fā)生了3～4級中性粒細(xì)胞減少癥，6.4%發(fā)生了血小板減少癥，除了脫發(fā)，非血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)很輕，化療總反應(yīng)率為66%（其中完全緩解率為44%，部分緩解率為22%），化療中位反應(yīng)時間為10.2個月，無疾病進(jìn)展期平均為12.1個月（1～25.8個月），化療引起的毒性反應(yīng)也是可接受的。因此，認(rèn)為鉑爾定＋泰素和脂質(zhì)體泰素＋阿霉素序貫化療可作為卵巢癌的一線化療方案。Menp等采用吉西他濱＋鉑爾定和泰素＋鉑爾定序貫化療的Ⅱ期臨床試驗也顯示了類似的結(jié)果，認(rèn)為序貫化療用于卵巢腫瘤的化療可行。北京大學(xué)人民醫(yī)院對序貫化療的卵巢癌患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，序貫化療組的中位無疾病進(jìn)展期和中位總生存時間均較常規(guī)化療組有所延長，化療緩解率也高于常規(guī)化療組，且毒性反應(yīng)無明顯增加。隨著分子靶向化療藥物臨床應(yīng)用，常規(guī)化療與分子靶向化療的序貫化療有望成為最佳治療方案。鑒于腫瘤異質(zhì)性，序貫化療在卵巢癌治療顯示一定優(yōu)勢，是否可成為卵巢腫瘤一線化療，有待進(jìn)一步驗證。

    5. 腫瘤異質(zhì)性與腫瘤個體化治療：鑒于腫瘤存在地域、種族、流行病學(xué)等方面腫瘤個體異質(zhì)性；同一類型腫瘤和同一腫瘤細(xì)胞在表型和遺傳方面存在腫瘤細(xì)胞生長異質(zhì)性、基因異質(zhì)性及不同細(xì)胞亞群的化療敏感性差異，在腫瘤研究中強(qiáng)調(diào)采取多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗，旨在克服腫瘤異質(zhì)性的差異。在臨床進(jìn)行腫瘤個體化治療已成為腫瘤治療原則之一。2009年美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）會議主題為個體化癌癥醫(yī)療（personalizing cancer care），有別于目前個體化治療（personalized therapy），其內(nèi)涵包括個體化治療策略、個體化預(yù)防策略、終末期治療和護(hù)理個體化及患者生存規(guī)劃個體化，更加強(qiáng)調(diào)腫瘤的異質(zhì)性，以對患者進(jìn)行個體化醫(yī)療。

    綜上所述，鑒于腫瘤的異質(zhì)性，臨床在進(jìn)行腫瘤診斷、治療和隨訪時應(yīng)加以關(guān)注其異質(zhì)性。在腫瘤診斷和隨訪期間標(biāo)記物檢查時，應(yīng)注意腫瘤標(biāo)記物發(fā)生改變的可能，全面進(jìn)行腫瘤標(biāo)記物測定。在進(jìn)行腫瘤化療時，注意個體化方案和序貫化療方式的選擇，以提高療效，減少耐藥和副作用。（李小平）