治療原發(fā)性非肌層浸潤性尿路上皮癌
2018-11-30 19:40
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來源：愛愛醫(yī)
作者：曾重
責任編輯：點滴管
[導讀] 膀胱內BCG相關的毒性包括尿頻，膀胱炎），發(fā)熱和血尿。除急性毒性外，在膀胱內給予BCG后也可發(fā)生局部和全身感染并發(fā)癥。為減少全身感染的風險，不應對TURBT后創(chuàng)傷性導管插入術，活動性膀胱炎或持續(xù)性肉眼血尿患者進行膀胱內注射BCG，這似乎與全身感染BCG的風險最大有關。
非肌層浸潤性膀胱癌包括Ta（乳頭狀），T1（粘膜下浸潤性）腫瘤和Tis（原位癌[CIS]），其占非肌肉浸潤的約70％，20％和10％癌癥，
治療
經尿道切除術，假定的非肌肉浸潤性膀胱腫瘤的初始治療是對所有可見膀胱腫瘤（TURBT）的完全經尿道切除術，其具有足夠的深度以包括固有肌層。TURBT的質量至關重要。還應進行麻醉下檢查（EUA），因為硬結或可觸及腫塊的存在表明肌肉浸潤性疾病。在適當選擇的患者中，建議單次術后滴注膀胱內化療。切除還應包括原位疑似原位癌（CIS）的局灶區(qū)活檢，以及前列腺尿道和膀胱頸的異常區(qū)域。大多數患者可以保守地成功管理;然而，少數人需要更積極的手術。如果最初的TURBT顯示肌肉浸潤性疾病，則表明更積極的治療。
再次經尿道切除術-初始切除術后2至6周應進行再次經尿道再次切除術（TUR），此時初始TUR不完全或腫瘤為T1級，特別是如果標本中沒有固有肌層。
預后因素
估計有40％至80％的非肌肉浸潤性膀胱癌在6至12個月內復發(fā)，當經尿道切除所有可見膀胱腫瘤（TURBT）而無需額外治療時，10％至25％將進展為肌肉浸潤，區(qū)域性或轉移性疾病。因此，即使初始完整的TURBT是可能的，也經常指示額外的治療。最重要的預后因素是組織學分期和分級。已經評估的其他因素包括腫瘤數量，復發(fā)頻率，腫瘤大小以及是否伴有Tis疾?。ㄒ卜Q為原位癌[CIS]）。其他因素包括變異組織學和淋巴血管侵犯的存在。
分級
非肌層浸潤性膀胱癌根據其生長模式和侵襲深度分為三個階段：Ta，Tis和T1。Ta腫瘤是非侵襲性乳頭狀病變，局限于尿路上皮并且未穿透基底膜。這些乳頭狀腫瘤通常表現為低級病變，在侵入之前經常多次復發(fā)。Tis（也稱為CIS）的特征在于在沒有離散的腫瘤形成的情況下嚴重的細胞發(fā)育不良。與Tis粘膜受累的區(qū)域通常與侵襲性疾病相關。鄰近Ta或T1腫瘤的粘膜中Tis的存在似乎增加了肌肉浸潤性疾病的風險。T1腫瘤根據定義為侵襲性癌癥，其特征在于延伸到下面的固有層（也稱為粘膜下層）但不涉及固有肌層，即膀胱真正的逼尿肌。除腫瘤分期（Tis，Ta或T1）外，組織學分級影響非肌層浸潤性膀胱癌患者的復發(fā)率和最終生存率。腫瘤較大（>3cm）的患者復發(fā)和進展為肌肉浸潤性疾病的風險較高。
風險分層
確診后，應根據臨床因素對患者進行分層，以確定其復發(fā)和/或進展的風險。納入入侵深度（階段），組織學分級以及多灶性疾病，原位癌或淋巴血管侵犯的存在與否的信息，是確定管理是否應僅由TURBT，TURBT加膀胱內治療或膀胱切除術。非肌肉浸潤性膀胱腫瘤的適當分層提供了指導后續(xù)治療的重要信息。低-孤立的低級Ta初級，直徑<3cm，無原位癌（CIS）。中級-所有腫瘤均不符合低風險或高風險標準。高-以下任何一種：CIS，高級別疾病或T1病變。此外，具有以下所有特征的腫瘤被分類為高風險：多個，大（>3cm），Ta等級1或等級2。
治療
對于低風險疾病患者，不需要輔助全身治療，經尿道切除術后常需單劑量膀胱內化療，并允許停留30至60分鐘。對于中度風險疾病患者，建議在TURBT后進行膀胱內治療。選項包括BCG或膀胱內化療；對于患有高風險疾病的患者，需要進行膀胱內治療。高風險患者的首選藥物是BCG。對于所有T1期腫瘤患者（以及選擇原始分期手術不足的Ta級高級腫瘤患者），在進行膀胱內免疫治療前，需要進行再分期TURBT。對于低風險和高風險患者，建議對治療后進行仔細監(jiān)測。廣泛的膀胱受累，即使在多次嘗試后，患者在TURBT后也無法在視覺上無疾病。疾病并發(fā)癥狀與膀胱病變相關的癥狀（例如，嚴重的尿頻，出血）在醫(yī)學上無法得到充分的管理?；颊弑徽J為有進展為肌肉浸潤性疾病的高風險，定義為在最初的TURBT和膀胱內BCG治療后6個月內復發(fā)高風險疾病。這還包括具有大的或多灶性T1病變的患者，或在重復TURBT上持續(xù)的高度T1疾病。
實驗性治療
膀胱內治療允許膀胱內局部濃度高的治療劑，可能破壞經尿道切除所有可見膀胱腫瘤（TURBT）后仍存活的腫瘤細胞。進行膀胱內治療的決定主要取決于復發(fā)和/或進展的可能性。膀胱內治療通常在完全TURBT后用作佐劑以預防復發(fā)。也可以給予膀胱內治療以治療TURBT后殘留在膀胱中的殘留疾病，但這種情況相對較少，除了彌漫性原位癌（CIS）的情況。所有膀胱內治療均可引起膀胱刺激癥狀（排尿困難和頻率）。此外，如果藥劑通過粘膜吸收，則可能發(fā)生全身效應。后一種現象部分取決于滴注時分子的大小和膀胱中的pH。
滴注時粘膜損傷的存在也可以使藥劑全身吸收。在TURBT后推遲膀胱內治療兩到三周可以治愈并減少嚴重局部或全身毒性的可能性?？ń槊纾˙CG）是一種減毒活的牛分枝桿菌，是最廣泛使用的膀胱內藥物。許多化學治療劑，尤其包括絲裂霉素，表柔比星和吉西他濱，被廣泛用作替代品。
維持治療
對患有膀胱內BCG的患者進行至少一年的維持治療。全劑量和低劑量BCG的毒性譜無顯著差異。與一年減少劑量相比，全劑量治療三年顯著降低了復發(fā)風險，三年維持治療沒有額外的益處，而全中劑量BCG治療中?；颊邉t為一年。對于高風險疾病患者，與三年治療相比，全劑量卡介苗治療一年可增加復發(fā)風險。盡管如此，疾病進展或存活率均無差異。在維持治療期間BCG的劑量減少和/或在BCG給藥后8和20小時使用氟喹諾酮可以提高治療完成率。
治療后評估
在完成BCG誘導周期后約6周（治療開始后3個月），顯示重復膀胱鏡檢查。尿細胞學應該常規(guī)進行。膀胱內BCG是非肌肉浸潤性膀胱癌最有效的藥物。已顯示BCG療法可將腫瘤進展延遲至更晚期，減少對后續(xù)膀胱切除術的需求，并提高總體存活率。BCG被認為是CIS患者的首選治療方法。
并發(fā)癥
膀胱內BCG相關的毒性包括尿頻，膀胱炎），發(fā)熱和血尿。除急性毒性外，在膀胱內給予BCG后也可發(fā)生局部和全身感染并發(fā)癥。為減少全身感染的風險，不應對TURBT后創(chuàng)傷性導管插入術，活動性膀胱炎或持續(xù)性肉眼血尿患者進行膀胱內注射BCG，這似乎與全身感染BCG的風險最大有關。假體裝置（心臟起搏器，人工心臟瓣膜，整形外科硬件）的患者似乎沒有增加膀胱內BCG并發(fā)癥的風險，并且假體裝置的存在不是膀胱內BCG的絕對禁忌癥。由于使用腫瘤壞死因子拮抗劑如英夫利昔單抗，免疫受損的患者禁用BCG。在老年成人患者和移植受者中施用BCG可能與更高的毒性和降低的功效相關。
治療
經尿道切除術，假定的非肌肉浸潤性膀胱腫瘤的初始治療是對所有可見膀胱腫瘤（TURBT）的完全經尿道切除術，其具有足夠的深度以包括固有肌層。TURBT的質量至關重要。還應進行麻醉下檢查（EUA），因為硬結或可觸及腫塊的存在表明肌肉浸潤性疾病。在適當選擇的患者中，建議單次術后滴注膀胱內化療。切除還應包括原位疑似原位癌（CIS）的局灶區(qū)活檢，以及前列腺尿道和膀胱頸的異常區(qū)域。大多數患者可以保守地成功管理;然而，少數人需要更積極的手術。如果最初的TURBT顯示肌肉浸潤性疾病，則表明更積極的治療。
再次經尿道切除術-初始切除術后2至6周應進行再次經尿道再次切除術（TUR），此時初始TUR不完全或腫瘤為T1級，特別是如果標本中沒有固有肌層。
預后因素
估計有40％至80％的非肌肉浸潤性膀胱癌在6至12個月內復發(fā)，當經尿道切除所有可見膀胱腫瘤（TURBT）而無需額外治療時，10％至25％將進展為肌肉浸潤，區(qū)域性或轉移性疾病。因此，即使初始完整的TURBT是可能的，也經常指示額外的治療。最重要的預后因素是組織學分期和分級。已經評估的其他因素包括腫瘤數量，復發(fā)頻率，腫瘤大小以及是否伴有Tis疾?。ㄒ卜Q為原位癌[CIS]）。其他因素包括變異組織學和淋巴血管侵犯的存在。
分級
非肌層浸潤性膀胱癌根據其生長模式和侵襲深度分為三個階段：Ta，Tis和T1。Ta腫瘤是非侵襲性乳頭狀病變，局限于尿路上皮并且未穿透基底膜。這些乳頭狀腫瘤通常表現為低級病變，在侵入之前經常多次復發(fā)。Tis（也稱為CIS）的特征在于在沒有離散的腫瘤形成的情況下嚴重的細胞發(fā)育不良。與Tis粘膜受累的區(qū)域通常與侵襲性疾病相關。鄰近Ta或T1腫瘤的粘膜中Tis的存在似乎增加了肌肉浸潤性疾病的風險。T1腫瘤根據定義為侵襲性癌癥，其特征在于延伸到下面的固有層（也稱為粘膜下層）但不涉及固有肌層，即膀胱真正的逼尿肌。除腫瘤分期（Tis，Ta或T1）外，組織學分級影響非肌層浸潤性膀胱癌患者的復發(fā)率和最終生存率。腫瘤較大（>3cm）的患者復發(fā)和進展為肌肉浸潤性疾病的風險較高。
風險分層
確診后，應根據臨床因素對患者進行分層，以確定其復發(fā)和/或進展的風險。納入入侵深度（階段），組織學分級以及多灶性疾病，原位癌或淋巴血管侵犯的存在與否的信息，是確定管理是否應僅由TURBT，TURBT加膀胱內治療或膀胱切除術。非肌肉浸潤性膀胱腫瘤的適當分層提供了指導后續(xù)治療的重要信息。低-孤立的低級Ta初級，直徑<3cm，無原位癌（CIS）。中級-所有腫瘤均不符合低風險或高風險標準。高-以下任何一種：CIS，高級別疾病或T1病變。此外，具有以下所有特征的腫瘤被分類為高風險：多個，大（>3cm），Ta等級1或等級2。
治療
對于低風險疾病患者，不需要輔助全身治療，經尿道切除術后常需單劑量膀胱內化療，并允許停留30至60分鐘。對于中度風險疾病患者，建議在TURBT后進行膀胱內治療。選項包括BCG或膀胱內化療；對于患有高風險疾病的患者，需要進行膀胱內治療。高風險患者的首選藥物是BCG。對于所有T1期腫瘤患者（以及選擇原始分期手術不足的Ta級高級腫瘤患者），在進行膀胱內免疫治療前，需要進行再分期TURBT。對于低風險和高風險患者，建議對治療后進行仔細監(jiān)測。廣泛的膀胱受累，即使在多次嘗試后，患者在TURBT后也無法在視覺上無疾病。疾病并發(fā)癥狀與膀胱病變相關的癥狀（例如，嚴重的尿頻，出血）在醫(yī)學上無法得到充分的管理?；颊弑徽J為有進展為肌肉浸潤性疾病的高風險，定義為在最初的TURBT和膀胱內BCG治療后6個月內復發(fā)高風險疾病。這還包括具有大的或多灶性T1病變的患者，或在重復TURBT上持續(xù)的高度T1疾病。
實驗性治療
膀胱內治療允許膀胱內局部濃度高的治療劑，可能破壞經尿道切除所有可見膀胱腫瘤（TURBT）后仍存活的腫瘤細胞。進行膀胱內治療的決定主要取決于復發(fā)和/或進展的可能性。膀胱內治療通常在完全TURBT后用作佐劑以預防復發(fā)。也可以給予膀胱內治療以治療TURBT后殘留在膀胱中的殘留疾病，但這種情況相對較少，除了彌漫性原位癌（CIS）的情況。所有膀胱內治療均可引起膀胱刺激癥狀（排尿困難和頻率）。此外，如果藥劑通過粘膜吸收，則可能發(fā)生全身效應。后一種現象部分取決于滴注時分子的大小和膀胱中的pH。
滴注時粘膜損傷的存在也可以使藥劑全身吸收。在TURBT后推遲膀胱內治療兩到三周可以治愈并減少嚴重局部或全身毒性的可能性?？ń槊纾˙CG）是一種減毒活的牛分枝桿菌，是最廣泛使用的膀胱內藥物。許多化學治療劑，尤其包括絲裂霉素，表柔比星和吉西他濱，被廣泛用作替代品。
維持治療
對患有膀胱內BCG的患者進行至少一年的維持治療。全劑量和低劑量BCG的毒性譜無顯著差異。與一年減少劑量相比，全劑量治療三年顯著降低了復發(fā)風險，三年維持治療沒有額外的益處，而全中劑量BCG治療中?；颊邉t為一年。對于高風險疾病患者，與三年治療相比，全劑量卡介苗治療一年可增加復發(fā)風險。盡管如此，疾病進展或存活率均無差異。在維持治療期間BCG的劑量減少和/或在BCG給藥后8和20小時使用氟喹諾酮可以提高治療完成率。
治療后評估
在完成BCG誘導周期后約6周（治療開始后3個月），顯示重復膀胱鏡檢查。尿細胞學應該常規(guī)進行。膀胱內BCG是非肌肉浸潤性膀胱癌最有效的藥物。已顯示BCG療法可將腫瘤進展延遲至更晚期，減少對后續(xù)膀胱切除術的需求，并提高總體存活率。BCG被認為是CIS患者的首選治療方法。
并發(fā)癥
膀胱內BCG相關的毒性包括尿頻，膀胱炎），發(fā)熱和血尿。除急性毒性外，在膀胱內給予BCG后也可發(fā)生局部和全身感染并發(fā)癥。為減少全身感染的風險，不應對TURBT后創(chuàng)傷性導管插入術，活動性膀胱炎或持續(xù)性肉眼血尿患者進行膀胱內注射BCG，這似乎與全身感染BCG的風險最大有關。假體裝置（心臟起搏器，人工心臟瓣膜，整形外科硬件）的患者似乎沒有增加膀胱內BCG并發(fā)癥的風險，并且假體裝置的存在不是膀胱內BCG的絕對禁忌癥。由于使用腫瘤壞死因子拮抗劑如英夫利昔單抗，免疫受損的患者禁用BCG。在老年成人患者和移植受者中施用BCG可能與更高的毒性和降低的功效相關。
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