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隨著免疫治療（PD-1）的快速發(fā)展與臨床應(yīng)用的普及，PD-1聯(lián)合化療已經(jīng)成為了改善PD-1單藥療效不佳的重要方式。由于PD-1聯(lián)合化療率先在非小細(xì)胞肺癌中獲得了批準(zhǔn)，所以這一模式在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展也最受關(guān)注與代表性，而具體來(lái)講，也就是keynot-189_[1]與keynote-407_[2]這兩項(xiàng)研究，分別奠定了帕博利珠單抗聯(lián)合化療在驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非鱗癌與鱗癌一線治療中的地位。掐指一算，現(xiàn)在離當(dāng)年這兩項(xiàng)重磅研究的發(fā)表已經(jīng)過去了4年，這些研究的隨訪數(shù)據(jù)的也得到了更新，不言而喻，這些最新的數(shù)據(jù)也毫無(wú)疑問會(huì)對(duì)臨床具有非常重要的參考價(jià)值?；诖?，本文將對(duì)這些臨床數(shù)據(jù)從臨床實(shí)用性的角度進(jìn)行深度解讀，希望能夠?qū)Υ蠹业呐R床應(yīng)用提供一定的幫助。

1.PD-1+化療的臨床應(yīng)用背景

相比于其它聯(lián)合治療模式，比如聯(lián)合抗腫瘤血管形成治療，雙免疫阻斷模式等，PD-1聯(lián)合化療率先于2018.8.20在晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌中獲批，獲批的依據(jù)也就是基于keynote189的臨床研究結(jié)果。隨后這一模式相繼在三陰性乳腺癌，轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌中獲批，后來(lái)進(jìn)一步擴(kuò)大至其它瘤種比如食管癌，結(jié)直腸癌，胃癌，鼻咽癌等，表明這一模式在臨床應(yīng)用的巨大潛力與價(jià)值。

2. PD-1+化療長(zhǎng)期的療效

對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌，也就是腺癌的患者，PD-1聯(lián)合化療相比于化療能夠顯著改善OS（生存時(shí)間）與PFS（無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間），而且對(duì)于不同PD-L1表達(dá)水平的患者，療效都一致，換句話說，即便是對(duì)于PD-L1低表達(dá)的患者，將PD-1與化療聯(lián)合也能顯著提高療效。在具體的療效層面，聯(lián)合化療之后，能夠?qū)⒂行侍岣咧?0%,將2年的生存率提高至45%，而單純使用化療的療效僅20%,2年的生存率不足30%。除此以外，即便是該研究允許交叉入組，也即使用化療進(jìn)展的患者可以轉(zhuǎn)為使用PD-1聯(lián)合化療，最終的結(jié)果仍然支持從一開始就選擇PD-1+化療，這部分患者即便是病情進(jìn)展，再使用其它治療模式，相比于先使用化療再使用PD-1的患者獲益更多，這也實(shí)際上為PD-1早治療早獲益提供了有力的間接依據(jù)。在keynote-407的研究，對(duì)于鱗癌的患者，其結(jié)論也基本一致，即PD-1+化療相比于單獨(dú)使用化療，也能提高療效以及遠(yuǎn)期生存。所有這些數(shù)據(jù)都表明，PD-1聯(lián)合化療對(duì)于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（主要是腺癌），肺鱗癌都能獲益，而且其療效可以不受PD-L1表達(dá)水平的影響，盡管PD-L1陽(yáng)性（≥50%）患者是公認(rèn)的免疫治療優(yōu)勢(shì)人群，但是這部分患者占比不足25%。

3.長(zhǎng)期的毒副反應(yīng)

在毒副反應(yīng)方面，將化療與PD-1聯(lián)合主要的毒副反應(yīng)還是與化療相關(guān)的毒副反應(yīng)，比如中性粒細(xì)胞減少，貧血，白細(xì)胞降低，血小板減低等。在免疫相關(guān)性毒副反應(yīng)的發(fā)生方面，3度以上毒副反應(yīng)的發(fā)生率均在12%左右，發(fā)生率較高為間質(zhì)性肺炎，肝炎，腎炎，腸炎以及皮膚反應(yīng)，其發(fā)生的比例一般不超過3%，這些數(shù)據(jù)都表明，化療聯(lián)合PD-1的長(zhǎng)期毒副反應(yīng)從目前來(lái)看也基本上是可以耐受。

4.對(duì)臨床實(shí)踐的啟示

1) 對(duì)于PD-L1高表達(dá)（≥50%）的人群：聯(lián)合or 單藥：

PD-L1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌人群是使用單藥還是聯(lián)合治療也一直是學(xué)術(shù)界爭(zhēng)論的焦點(diǎn)所在，盡管目前缺乏頭對(duì)頭的比較研究，但是從已經(jīng)公布的keynote-189的臨床數(shù)據(jù)中還是可以得到一些有益的提示。對(duì)于PD-L1高表達(dá)的人群，PD-1+化療的有效率為62.5%，而在keynote-024[3]的臨床研究中，PD-L1單藥對(duì)這部分人群的有效率僅為45%，這也實(shí)際上間接告訴我們PD-1聯(lián)化療對(duì)于這一特殊人群，在提高療效方面確實(shí)具有一定的優(yōu)勢(shì)，尤其是對(duì)于病情進(jìn)展較快迫切需要控制病情的患者，聯(lián)合治療的策略可能更為適用。此外，由于單藥治療容易出現(xiàn)超進(jìn)展，而聯(lián)合治療帶來(lái)的較高有效率也更加有利于克服這一短板。因此，在臨床的實(shí)際操作中，除非患者一般狀況較差無(wú)法耐受化療，一般都會(huì)首先考慮使用PD-1聯(lián)合化療，退而求其次才會(huì)考慮單用PD-1。

2)肝轉(zhuǎn)移與腦轉(zhuǎn)移

2018年以前的臨床研究主要集中在PD-1單藥治療，不僅總體療效有限，對(duì)于一些特殊人群比如肝轉(zhuǎn)移與腦轉(zhuǎn)移的患者，更是顯得力不從心。但是，隨著聯(lián)合治療模式的興起，這一僵局很有可能會(huì)被打破。在keynote-189的臨床研究中，入組了16%左右的肝轉(zhuǎn)移與腦轉(zhuǎn)移的患者，目前公布的數(shù)據(jù)表明，PD-1聯(lián)合化療相比于單純化療也能給肝轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移的患者帶來(lái)療效，盡管其療效似乎比沒有轉(zhuǎn)移的患者要差一些，這也實(shí)際上告訴我們，臨床上對(duì)于這些特殊人群，更應(yīng)當(dāng)考慮聯(lián)合治療的策略，比如聯(lián)合化療或者再次基礎(chǔ)上再聯(lián)合抗腫瘤血管形成治療來(lái)想方設(shè)法提高療效。

3)長(zhǎng)期獲益人群的特點(diǎn)

盡管用有效率（PR+CR的比率）來(lái)評(píng)價(jià)PD-1的長(zhǎng)期療效有失公允，但是，不論是keynote-189還是keynote-407這些研究中，即便是采用聯(lián)合治療的策略，其中患者CR（完全緩解，也就是臨床治愈）的比例也不超過3%，這也就告訴我們，這其中絕大部分患者的療效都是PR（部分緩解），換句話來(lái)講，也就是都會(huì)或多或少存在病灶殘留。而在隨訪了2年之后，也就是在當(dāng)前公認(rèn)的PD-1的治療持續(xù)時(shí)間，生存超過2年的患者98%以上的療效評(píng)價(jià)都是CR（完全緩解）或者PR（部分緩解），這實(shí)際上也告訴我們，PD-1真正有效的人群也就是在治療的早期尤其是在6個(gè)月內(nèi)治療療效評(píng)價(jià)為CR或者是PR的患者，其它療效類別比如SD（疾病穩(wěn)定）與PD（疾病進(jìn)展）的患者生存超過2年的概率基本可以忽略不計(jì)，除非其中的一部分存在所謂的假性進(jìn)展_[4](比率僅5%)有可能會(huì)在治療的后期逆襲。這也實(shí)際上告訴我們，PD-L1作為預(yù)測(cè)療效的標(biāo)記物的最根本價(jià)值也只是在于PD-L1的表達(dá)水平只能告訴我們有效的可能性高低，而治療期間取得的療效比如CR與PR類別或者說療效的深度用來(lái)挑選PD-1的長(zhǎng)期獲益人群可能更加靠譜。

結(jié)語(yǔ)

綜上所述，PD-1聯(lián)合化療在毒副反應(yīng)可控的前提下，確實(shí)能夠給一部分晚期肺癌患者帶來(lái)實(shí)實(shí)在在的療效改善。這些長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)的公布也確實(shí)能夠?yàn)榕R床治療帶來(lái)重要的參考，但是，這些研究在不可避免的存在一些問題的同時(shí)，比如臨床研究的數(shù)據(jù)對(duì)真實(shí)世界是否適用，肝轉(zhuǎn)移等特殊人群的數(shù)量較少等，也帶來(lái)了一些新的問題，比如耐藥機(jī)制的闡明，局部治療比如放療介入的時(shí)機(jī)等，這些都將會(huì)是這一領(lǐng)域需要解決的重要問題與難題。相信隨著研究的進(jìn)一步深入以及臨床使用PD-1經(jīng)驗(yàn)的累積，患者也將有望最大程度上從免疫治療精準(zhǔn)以及個(gè)體化治療模式中受益。

參考文獻(xiàn)

1.Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. May 10 2020;38(14):1505-1517.

2.Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Oct 2020;15(10):1657-1669.

3.McCoach CE, Blumenthal GM, Zhang L, et al. Exploratory analysis of the association of depth of response and survival in patients with metastatic non-small-cell lung cancer treated with a targeted therapy or immunotherapy. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. Nov 1 2017;28(11):2707-2714.

4.Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. Nov 22 2018;379(21):2040-2051.