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    隨著世界范圍內(nèi)高血壓相關(guān)研究的持續(xù)開(kāi)展，高血壓患者和臨床醫(yī)生開(kāi)始更多關(guān)注降壓藥物能夠帶來(lái)的心血管獲益。同時(shí)，人們對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的認(rèn)識(shí)也日趨深入，越來(lái)越多的證據(jù)顯示，RAAS參與了心血管事件鏈多個(gè)環(huán)節(jié)的發(fā)生發(fā)展，而具有調(diào)節(jié)RAAS作用的降壓藥物能真正實(shí)現(xiàn)對(duì)心血管疾病進(jìn)程的全程干預(yù)。新型血管緊張素受體拮抗劑（ARB）奧美沙坦具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，可以實(shí)現(xiàn)更優(yōu)化的RAAS調(diào)節(jié)。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，奧美沙坦憑借強(qiáng)效降壓優(yōu)勢(shì)及良好的靶器官保護(hù)作用在同類藥物中脫穎而出。本文從作用機(jī)制及臨床研究?jī)煞矫鎸?duì)奧美沙坦的心血管保護(hù)作用進(jìn)行綜述。

    “2046”獨(dú)特機(jī)制、平衡調(diào)節(jié)RAAS助力奧美沙坦更強(qiáng)降壓，更優(yōu)保護(hù)

    不同ARB類藥物在共同的結(jié)構(gòu)外，還具有一些不同的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，這決定了它們各自具有一些特殊的藥理學(xué)特性，對(duì)AT1受體的抑制作用也各不相同。

    多數(shù)ARB具有共同的聯(lián)苯四咪唑環(huán)，可與AT1受體上的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）激活位點(diǎn)結(jié)合，因而阻斷了AngⅡ與受體的結(jié)合，產(chǎn)生基本的受體拮抗作用。這是ARB所共有的對(duì)AT1受體化學(xué)激活的抑制作用。但是，要完全抑制AT1受體的結(jié)構(gòu)性活性和機(jī)械活性，還需要聯(lián)苯四咪唑環(huán)上具有活性集團(tuán)。

    奧美沙坦在結(jié)構(gòu)上有別于其他ARB,其在咪唑環(huán)上具有羧基和羥基“2”條側(cè)鏈，該獨(dú)特雙鏈結(jié)構(gòu)不僅能與AT1受體的谷氨酰胺結(jié)合，拮抗其作用，還能與AT1受體上的其他3 個(gè)氨基酸位點(diǎn)結(jié)合，即共“4”個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，產(chǎn)生對(duì)AT1受體結(jié)構(gòu)性活性和機(jī)械激活的完全抑制作用，即反向激動(dòng)效應(yīng)。這時(shí)，即使高濃度的AngⅡ或者較強(qiáng)的機(jī)械牽張也很難將奧美沙坦解離、置換下來(lái)。可見(jiàn)，奧美沙坦可使AT1受體完全失活（“0”激活），從而抑制一系列生物學(xué)效應(yīng)。此獨(dú)特的作用機(jī)制使得奧美沙坦的降壓療效超越其他“6”個(gè)ARB,這就是奧美沙坦不同于其他ARB的“2046”密碼（圖1）。
 

    隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)RAAS 中包括AT1 受體、AngⅡ、血管緊張素酶（ACE）等對(duì)心血管系統(tǒng)有損傷作用的組成部分，也包括ACE2和Ang（1-7）等具有保護(hù)功能的組成成分。研究證實(shí)ACE2不僅可降低AngⅡ水平，且可生成舒血管物質(zhì)Ang（1-7）活性多肽，后者通過(guò)與細(xì)胞膜上的MAS受體結(jié)合發(fā)揮擴(kuò)張血管的作用。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奧美沙坦可升高ACE2、Ang（1-7）和MAS三個(gè)保護(hù)分子的表達(dá)水平，且作用優(yōu)于其他ARB.

    綜上所述，從對(duì)RAAS的調(diào)節(jié)作用來(lái)看，可以說(shuō)奧美沙坦不僅僅是簡(jiǎn)單的RAAS抑制劑，而且還是很好的調(diào)節(jié)劑。

    早期阻斷心血管事件鏈：奧美沙坦提供更優(yōu)心腦血管保護(hù)

    心血管疾病發(fā)生、發(fā)展源于患者整體血管系統(tǒng)的損害及其進(jìn)展。由高血壓等因素導(dǎo)致的血管內(nèi)皮受損和血管內(nèi)皮功能減退并進(jìn)一步發(fā)展為動(dòng)脈硬化及粥樣硬化性疾病，是一系列心腦腎靶器官損害乃至血管事件發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。奧美沙坦能夠在進(jìn)行降壓治療的同時(shí)兼顧血管保護(hù)，早期阻斷心血管事件鏈的進(jìn)展。

    從“炎”治理，抑制內(nèi)皮損傷  有大量臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，RAAS系統(tǒng)生成的主要活性物質(zhì)AngⅡ具有促炎作用，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、心臟血管重構(gòu)以及心血管并發(fā)癥的發(fā)生。有報(bào)道指出，測(cè)定血液中炎癥介質(zhì)的含量可協(xié)助推測(cè)患者動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的情況。其中，高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平是心血管事件的***危險(xiǎn)因素（Circulation 2004, 109:1955）。

    EUTOPIA 研究證實(shí)，與非ARB降壓治療相比，在降壓水平一致的情況下，奧美沙坦組于治療6周時(shí)即可顯著降低hsCRP（-15.1%;P<0.05）（圖2）、高敏TNF-α（P<0.02）、白細(xì)胞介素-6（P<0.05）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（P<0.01）水平。
 

    逆轉(zhuǎn)微動(dòng)脈硬化  高血壓是血管病，患者往往在血壓升高之前就已出現(xiàn)血管功能和結(jié)構(gòu)的改變。因此，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)早期小動(dòng)脈，尤其是微動(dòng)脈的硬化和重構(gòu)是有效干預(yù)高血壓進(jìn)展、預(yù)防靶器官損害的關(guān)鍵。

    VIOS研究證實(shí)，奧美沙坦可有效延緩阻力血管微動(dòng)脈的形態(tài)學(xué)變化，逆轉(zhuǎn)微動(dòng)脈的硬化重構(gòu)。該前瞻性、隨機(jī)分組、活性藥物對(duì)照研究共納入了50 例1級(jí)高血壓患者，平行對(duì)照奧美沙坦（20 mg/d）或阿替洛爾（50 mg/d）。經(jīng)1年治療，在保持兩組降壓水平一致的情況下，阿替洛爾組阻力小動(dòng)脈壁/腔比值治療前后無(wú)明顯改變，而奧美沙坦組壁/腔比值顯著降低，恢復(fù)至正常對(duì)照水平（11.1%對(duì)14.9% ,P<0.01;對(duì)照11.0%）（圖3）。
 

    延緩及逆轉(zhuǎn)大動(dòng)脈硬化和粥樣硬化  大動(dòng)脈的硬化和粥樣硬化是高血壓血管損害的最重要病理改變，因此，高血壓治療中要關(guān)注降壓藥物能否同時(shí)延緩甚至逆轉(zhuǎn)大動(dòng)脈的硬化及粥樣硬化進(jìn)展。

    MORE研究對(duì)高血壓患者進(jìn)行了2年的平行對(duì)照觀察，顯示奧美沙坦比阿替洛爾更顯著降低頸總動(dòng)脈的內(nèi)膜中層厚度（IMT），且頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積得到顯著逆轉(zhuǎn)（P<0.0001）。納入247 例高血壓伴冠狀動(dòng)脈狹窄穩(wěn)定性心絞痛患者的OLIVUS 研究證實(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，加用奧美沙坦組14 個(gè)月時(shí)，患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程被顯著延緩，斑塊體積（PAV）降低0.7%（P=0.038），后續(xù)研究（OLIVUS-Ex）證實(shí)了4年主要心腦血管不良事件（MACCE）的減少與14 個(gè)月時(shí)冠脈斑塊體積的逆轉(zhuǎn)顯著相關(guān)（P<0.001），歸因分析顯示，服用奧美沙坦可顯著降低MACCE風(fēng)險(xiǎn)24%[危險(xiǎn)比（HR）=0.76,95%可信區(qū)間（CI）：0.45——0.89]（圖4）。
 

    真實(shí)世界數(shù)據(jù)闡釋奧美沙坦更多減少心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)

    隨著臨床研究的不斷進(jìn)步和發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的局限性，并更加關(guān)注降壓獲益的實(shí)際效果，這催生了真實(shí)世界研究（RWS）的出現(xiàn)。RWS是以計(jì)算機(jī)技術(shù)為支持前提，將循證醫(yī)學(xué)與經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)相結(jié)合的新型研究模式。相較于RCT 的標(biāo)準(zhǔn)化治療，RWS強(qiáng)調(diào)的是更為真實(shí)的治療，其對(duì)藥物作用于臨床后的效果、可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)以及治療價(jià)值的評(píng)估更為準(zhǔn)確和可靠。

    奧美沙坦在RCT方面的出色表現(xiàn)，使人們對(duì)其RWS 結(jié)果格外關(guān)注，事實(shí)上，來(lái)自真實(shí)世界的證據(jù)對(duì)奧美沙坦優(yōu)越的降壓療效、安全性以及成本效益給予了全面證實(shí)，驗(yàn)證了眾多RCT證據(jù)的實(shí)用性，進(jìn)一步夯實(shí)了奧美沙坦在降壓治療中的地位。其中，ARB BP-Outcome 研究納入了73012例高血壓患者，隨訪13個(gè)月，研究結(jié)果顯示，無(wú)論是否給予其他聯(lián)合治療，奧美沙坦的降壓效果均優(yōu)于其他ARB,且更大規(guī)模地應(yīng)用以?shī)W美沙坦為基礎(chǔ)的治療方案將會(huì)產(chǎn)生更持續(xù)一致的血壓控制效果；ARB Benefit 研究對(duì)118700例高血壓患者進(jìn)行真實(shí)世界治療隨訪約2.5年，結(jié)果顯示，應(yīng)用奧美沙坦較其他ARB更少發(fā)生心腦血管事件（心力衰竭、卒中、心梗、急性缺血性心臟病、心梗及缺血性心臟病相關(guān)手術(shù)）（ 圖5）；ARB BP-Economic研究則顯示，與其他ARB相比，奧美沙坦具有更為優(yōu)越的成本效益和達(dá)標(biāo)率。