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    慢性粒細(xì)胞白血病是一種源于造血干細(xì)胞異常的惡性骨髓增殖性疾病，約占所有白血病的15%.慢性粒細(xì)胞白血病的治療方法包括藥物治療和異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT），后者被認(rèn)為是目前能治愈慢性粒細(xì)胞白血病的重要手段。

    酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現(xiàn)***性地改變了慢性粒細(xì)胞白血病的傳統(tǒng)藥物治療策略并獲得了巨大成功。伴隨著長(zhǎng)期服用TKI藥物可能帶來(lái)的耐藥、慢性不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)，慢性粒細(xì)胞白血病患者的停藥問(wèn)題顯得至關(guān)重要?；诼粤＜?xì)胞白血病患者停用TKI后是否能達(dá)到治愈的疑問(wèn)，一些研究者嘗試從臨床試驗(yàn)研究角度進(jìn)行探索。

    1 慢性粒細(xì)胞白血病的靶向治療

    自2001年首個(gè)針對(duì)bcr-abl融合基因的TKI——伊馬替尼（IM）面世至今，大量的臨床試驗(yàn)證明，TKI極大地改善了慢性粒細(xì)胞白血病患者的預(yù)后，IM成為目前治療慢性粒細(xì)胞白血病慢性期（慢性粒細(xì)胞白血病-CP）的標(biāo)準(zhǔn)一線用藥。

    MD Anderson癌癥中心最近公布了一份關(guān)于慢性粒細(xì)胞白血病患者生存率改善的研究結(jié)果，該研究收集自1965年以來(lái)新診斷的1569例慢性粒細(xì)胞白血病患者的臨床資料，其中1148例處于慢性期，175例處于加速期，246例處于急變期。

    研究結(jié)果顯示：1983年以前慢性期患者的8年生存率低于15%,1983年至2000年期間8年生存率為42% ——65% ,2001年以后8年生存率為87%;2001年以后加速期、急變期患者的生存率也顯著高于2001年以前。該研究再次驗(yàn)證了自2001年IM成為慢性粒細(xì)胞白血病標(biāo)準(zhǔn)一線用藥以來(lái)慢性粒細(xì)胞白血病患者預(yù)后的顯著改善。

    大量的研究資料顯示，長(zhǎng)期服用TKI可以使慢性粒細(xì)胞白血病患者達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCR）、完全分子生物學(xué)緩解（CMR），并可延長(zhǎng)生存期及防止疾病進(jìn)展。

    TKI對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病患者的良好療效是惡性腫瘤靶向治療中的一個(gè)成功模型。然而伴隨著長(zhǎng)期服藥帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，以下問(wèn)題成為焦點(diǎn)：長(zhǎng)期達(dá)到CMR的慢性粒細(xì)胞白血病患者能否安全停藥，停藥后患者能否達(dá)到治愈。

    2 治愈的定義

    治愈通常意味著隨著疾病或疾病癥狀的}肖失而回歸到一個(gè)“正常”的健康狀態(tài)，只有所有的白血病細(xì)胞都被清除出身體才能被稱作真正意義上的“治愈”.

    臨床上，我們可能可以治愈慢性粒細(xì)胞白血病患者，但是否所有白血病細(xì)胞完全被清除卻無(wú)從得知。2011年美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上引入Goldman關(guān)于治愈的兩個(gè)概念：“絕對(duì)治愈”和“臨床治愈”.前者指體內(nèi)所有白血病細(xì)胞被完全清除；后者指白血病臨床癥狀消失，利用超靈敏的PCR技術(shù)無(wú)法檢測(cè)到體內(nèi)ber-abl轉(zhuǎn)錄本。

    因此，由于PCR檢測(cè)技術(shù)限制，即使無(wú)法檢測(cè)出體內(nèi)bcr-abl轉(zhuǎn)錄本的患者仍可能殘留少量白血病細(xì)胞，這些殘留白血病細(xì)胞仍存在復(fù)發(fā)的可能 .事實(shí)上，即使接受移植后的患者體內(nèi)仍可能存在少量殘留白血病細(xì)胞，目前只能用技術(shù)檢測(cè)患者是否達(dá)到臨床治愈，是否達(dá)到絕對(duì)治愈卻不得而知 .

    一項(xiàng)來(lái)自法國(guó)的研究收集了21例干擾素-α（IFN-α）治療的慢性粒細(xì)胞白血病患者的臨床資料，入組病例在穩(wěn)定維持CMR至少2年后停藥，停藥后中位隨訪時(shí)間8年（5——18年）。

    9例患者停藥后體內(nèi)持續(xù)檢測(cè)到微小殘留?。∕RD），即經(jīng)定量RT—PCR檢測(cè)到接近MMR水平的微量基因轉(zhuǎn)錄本，但卻均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀。

    其余12例患者雖然在停藥后仍保持CMR（經(jīng)定量RT-PCR無(wú)法檢測(cè)到轉(zhuǎn)錄本；her-abl水平較治療前下降1>4.5 log），但其中1例在停藥12.6年后突然出現(xiàn)復(fù)發(fā)并疾病進(jìn)展，最終對(duì)其進(jìn)行了allo-Hsc .

    該研究顯示停藥后持續(xù)存在的MRD并不意味著疾病復(fù)發(fā)；同樣，由于體內(nèi)可能存在無(wú)法被PCR技術(shù)檢測(cè)出的殘留病，即使患者停藥后達(dá)到穩(wěn)定的CMR,仍存在遲發(fā)性復(fù)發(fā)的可能。

    長(zhǎng)期服用TKI給慢性粒細(xì)胞白血病患者帶來(lái)的難題及停藥后可能存在的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，促使法國(guó)、澳大利亞、H本、韓國(guó)的研究者都積極開(kāi)展了關(guān)于安全停藥并實(shí)現(xiàn)疾病治愈的臨床試驗(yàn)。本屆ASH年會(huì)上，就有較多這方面的研究報(bào)道。

    3 TKI停藥研究的進(jìn)展

    3.1 法國(guó)慢性粒細(xì)胞白血病研究組（FILMC）的研究進(jìn)展

    在2007年ASH年會(huì)上，來(lái)自法國(guó)的研究者報(bào)道了一項(xiàng)研究，該研究入組病例為12例服用IM平均超過(guò)45個(gè)月并且已有大約32個(gè)月定量RT-PCR檢測(cè)結(jié)果陰性的慢性粒細(xì)胞白血病患者。在該項(xiàng)研究中，定量RT-PCR的敏感度為bcr-abl水平較治療前下降在4.5-5.0log之間。

    在停用IM之后，其中6例患者很快出現(xiàn)分子學(xué)水平的復(fù)發(fā)（在5個(gè)月內(nèi)）；而另外6例患者沒(méi)有出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，在中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月時(shí)，即使沒(méi)有采取任何治療，ber-abl仍然保持在無(wú)法檢測(cè)到的水平。

    在本屆ASH年會(huì)上，該項(xiàng)研究者更新了最新追蹤數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示這6例未復(fù)發(fā)的患者在中位隨訪時(shí)間為6年時(shí)，其bcr-abl轉(zhuǎn)錄本仍然保持在無(wú)法檢測(cè)到的水平。

    此后，該法國(guó)研究小組在2007年開(kāi)展了一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)——IM停藥試驗(yàn)（STIM），該項(xiàng)研究觀察了100例至少已取得2年CMR的慢性粒細(xì)胞白血病患者停藥后的情況，在該研究中一旦出現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)立即再度使用IM.

    中期研究數(shù)據(jù)顯示：該研究中位隨訪時(shí)間為17個(gè)月，其中69例中位隨訪時(shí)間為24個(gè)月；這69例中有42例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，多為分子學(xué)水平復(fù)發(fā)，其中40例復(fù)發(fā)發(fā)生在停藥半年內(nèi)；在停藥12個(gè)月時(shí)，69例患者持續(xù)CMR率達(dá)41%（95%CI 29% -52%）。

    本屆ASH年會(huì)上該小組公布了最新追蹤數(shù)據(jù)：中位隨訪時(shí)間為36個(gè)月時(shí)，69例患者持續(xù)CMR率為39%（95% CI 29%——48%）。3例患者出現(xiàn)遲發(fā)性復(fù)發(fā)（分別在19、20、22個(gè)月），當(dāng)再度給予IM后，所有復(fù)發(fā)病例均能對(duì)藥物產(chǎn)生反應(yīng)。

    該小組在本屆ASH年會(huì)上同時(shí)發(fā)表了關(guān)于第二代TKI停藥研究的新進(jìn)展。該研究收集39例停藥前至少已取得2年CMR的慢性粒細(xì)胞白血病患者，入組病例至少服用IM或達(dá)沙替尼或尼洛替尼治療3年。

    研究發(fā)現(xiàn)，39例患者中有l(wèi)6例因在停藥后失去MMR（bet-abl轉(zhuǎn)錄本水平升至0.1%以上）而必須重新接受治療，復(fù)發(fā)多發(fā)生在停藥后3個(gè)月內(nèi)，其中1例發(fā)生在停藥后25個(gè)月。

    由于該研究病例樣本數(shù)較少，隨訪時(shí)間尚短，關(guān)于第二代TKI能否安全停藥仍待進(jìn)一步探索。目前，F(xiàn)ILMC的各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，達(dá)到長(zhǎng)期CMR后進(jìn)行TKI安全停藥在部分特定患者中有望實(shí)現(xiàn)，但仍存在停藥后疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)發(fā)多在停藥后幾個(gè)月內(nèi)迅速發(fā)生。

    3.2 澳大利亞白血病和淋巴瘤研究組（ALLG）的研究進(jìn)展

    2011年第53屆ASH年會(huì)上，ALLG開(kāi)展的關(guān)于IM停藥試驗(yàn)（慢性粒細(xì)胞白血病8）也報(bào)道了研究進(jìn)展，該研究入組樣本數(shù)少，僅35例，試驗(yàn)設(shè)計(jì)與STIM相似，中期研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示與STIM類似。

    本屆ASH年會(huì)上該研究小組也公布了最新數(shù)據(jù)，隨訪至今，慢性粒細(xì)胞白血病患者停藥后持續(xù)CMR率為36%.該項(xiàng)研究也再次驗(yàn)證IM停藥后患者體內(nèi)檢測(cè)到MRD并不預(yù)示著復(fù)發(fā)；在達(dá)到長(zhǎng)期CMR后停藥仍有發(fā)生復(fù)發(fā)的可能，但復(fù)發(fā)后立即給予重新用藥仍有良好療效。

    因此，為確保在特定患者中安全、合理地開(kāi)展停藥試驗(yàn)，在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)室條件下監(jiān)測(cè)停藥后的her abl轉(zhuǎn)錄本水平顯得尤為重要。

    3.3 日本的IM 停藥研究進(jìn)展

    Takahashi等觀察了43例已達(dá)到CMR（定量RT-PCR的敏感度為ber-abl水平較治療前下降4 1og）的慢性粒細(xì)胞白血病-CP患者停藥后的情況。停藥前接受IM治療的平均時(shí)間為45.2個(gè)月（4.5-92.7個(gè)月），中位停藥時(shí)間為22l4個(gè)月（6.2 97.9個(gè)月）。

    對(duì)觀察數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)：43例患者5年無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）率達(dá)到47%,中位RFS為41個(gè)月；其中19例患者停藥后出現(xiàn)分子學(xué)水平的復(fù)發(fā)，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后立即給予重新治療，13例患者重新達(dá)到CMR,4例患者達(dá)到MMR,其余2例患者達(dá)到接近MMR水平；另外24例患者停藥后仍可維持穩(wěn)定、持續(xù)的CMR.

    3.4 韓國(guó)的IM 停藥研究進(jìn)展

    Yhim等收集了來(lái)自2個(gè)韓國(guó)研究中心患者的臨床資料。入組病例為14例，一經(jīng)確診立即給予IM治療的慢性粒細(xì)胞白血病慢性期患者，剔除加速期、急變期、在IM治療前曾接受其他藥物治療的患者。

    入組病例接受IM治療至少2年，穩(wěn)定維持CMR至少1年后停藥，中位隨訪時(shí)間為23個(gè)月（11.9——30個(gè)月）。研究結(jié)果顯示，在停藥12個(gè)月時(shí)，14例患者持續(xù)CMR率達(dá)28.6%（95% 16.5%-40.7%）。

    該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，初治時(shí)Sokal評(píng)分越高、治療達(dá)到CMR所需時(shí)間越長(zhǎng)、達(dá)到CMR后繼續(xù)口服IM時(shí)間越短，在停藥后也存在越高的分子學(xué)水平復(fù)發(fā)率。

    該研究結(jié)果提示可以在部分特定患者中進(jìn)行安全停藥并達(dá)到臨床治愈，同時(shí)也提出幾個(gè)可能影響患者停藥后復(fù)發(fā)率的相關(guān)因素。

    4 何種類型的患者最有可能從停藥受益

    4.1 達(dá)到“深度分子生物學(xué)緩解”的停藥標(biāo)準(zhǔn)

    歐洲白血病網(wǎng)（ELN）就CMR的分級(jí)達(dá)成了一致性意見(jiàn)：CMR細(xì)分為MR4、MR4.5、MR5,上標(biāo)數(shù)據(jù)指經(jīng)由實(shí)驗(yàn)室定量PCR技術(shù)檢測(cè)出的bcr-abl水平較治療前下降的log數(shù)量級(jí)。

    STIM研究使用的停藥標(biāo)準(zhǔn)是MR5,慢性粒細(xì)胞白血病8研究使用的停藥標(biāo)準(zhǔn)是MR4.5.在各國(guó)關(guān)于IM停藥試驗(yàn)的研究中，穩(wěn)定、持久地至少達(dá)到MR4 （bcr-abl<0.01% ）或者M(jìn)R4.5 （bcr-abl<0.0032%）緩解是人組的前提條件。

    STIM的大樣本研究數(shù)據(jù)顯示，持續(xù)緩解時(shí)間尤其是持續(xù)CMR時(shí)間的長(zhǎng)短，成為IM停藥策略中的一項(xiàng)重要因素。Yhim等的研究也表明，IM停藥前患者若達(dá)到深度分子生物學(xué)緩解，即長(zhǎng)時(shí)間維持至少M(fèi)R 4.5（bcr-abl<0.0032%）水平，患者停藥后發(fā)生疾病復(fù)發(fā)的概率將下降。

    4.2 Sokal評(píng)分危險(xiǎn)分層

    在STIM研究中，對(duì)一些可能影響慢性粒細(xì)胞白血病患者停藥后復(fù)發(fā)的潛在因素進(jìn)行了回顧性分析。研究發(fā)現(xiàn)，初治時(shí)Sokal評(píng)分低危組患者在停藥后仍獲得持續(xù)CMR的概率顯著高于Sokai評(píng)分中危組、高危組患者。

    在患者停藥8個(gè)月時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示Sokal評(píng)分與IM治療時(shí)間是預(yù)測(cè)IM停藥后患者能否獲得持續(xù)CMR的兩個(gè)***影響因素。Yhim等的研究結(jié)果也證實(shí)初治時(shí)Sokal評(píng)分越高，患者在停藥后復(fù)發(fā)概率也越高。

    4.3 其他因素

    在慢性粒細(xì)胞白血病患者停藥試驗(yàn)的研究中還發(fā)現(xiàn)，性別、IM治療時(shí)間、達(dá)到CMR所需時(shí)間等因素都有可能對(duì)停藥后復(fù)發(fā)率產(chǎn)生影響，但仍需進(jìn)一步證實(shí)。

    研究者目前正嘗試建立一個(gè)數(shù)學(xué)模型，用于預(yù)測(cè)慢性粒細(xì)胞白血病患者停藥后的預(yù)后與患者自身特性（如Sokal評(píng)分）、IM治療時(shí)間等因素間的潛在關(guān)系。法國(guó)已開(kāi)始了STIM2的停藥試驗(yàn)，該研究計(jì)劃招募只進(jìn)行IM治療的200例慢性粒細(xì)胞白血病-CP患者，人組病例均需至少達(dá)到2年CMR后方可停藥。

    研究者嘗試通過(guò)更大樣本量的臨床試驗(yàn)尋找可能影響白血病復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。目前，停藥使哪些患者最受益仍是一個(gè)重要的難題，這也是一個(gè)即將開(kāi)展的臨床試驗(yàn)——歐洲停藥試驗(yàn)（EURO SKI）的其中一個(gè)研究目標(biāo)，該研究的患者招募較STIM研究將放寬標(biāo)準(zhǔn)：在招募前至少停藥3年；至少達(dá)到MR4水平；每次檢測(cè)bcr—abl水平均≤0.01%.

    5 如何提高達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)患者的數(shù)量

    201 1年的ASH年會(huì)上就關(guān)于慢性粒細(xì)胞白血病停藥后仍維持緩解的機(jī)制提出了3種假設(shè)：干細(xì)胞消耗、干細(xì)胞衰竭和免疫調(diào)控。

    研究者嘗試通過(guò)尋找針對(duì)這3種機(jī)制的治療方法以達(dá)到良好的停藥療效。DASSION、ENESTnd兩項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，第二代TKl——達(dá)沙替尼、尼洛替尼可較IM產(chǎn)生更快速、更深度的分子學(xué)水平緩解。

    Rea、Roth分別領(lǐng)導(dǎo)的2個(gè)***研究的結(jié)果顯示，在4例IM耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病患者中給予達(dá)沙替尼治療后，患者均達(dá)到分子生物學(xué)緩解。

    更多的使用二代TKI的患者可以參與到停藥試驗(yàn)研究中，研究者認(rèn)為其可能通過(guò)干細(xì)胞消耗、干細(xì)胞衰竭機(jī)制在停藥后維持長(zhǎng)時(shí)問(wèn)緩解。

    另一種解決之道是從免疫調(diào)控角度進(jìn)行探索，研究者嘗試將IM與其他有潛在良好療效的藥物聯(lián)合治療慢性粒細(xì)胞白血病。在法國(guó)開(kāi)展的SPIRIT研究中，在慢性粒細(xì)胞白血病-CP患者的IM療法中加入聚乙二醇IFN-γ獲得了更高的分子學(xué)緩解率。

    Burehen等也報(bào)道了在使用IM聯(lián)合IFN-γ。誘導(dǎo)緩解治療后，單用IFN-α鞏固治療的患者同樣達(dá)到了持續(xù)、穩(wěn)定的分子學(xué)水平緩解。研究者認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用IM與IFN可能通過(guò)免疫調(diào)控機(jī)制在停藥后維持長(zhǎng)時(shí)間分子學(xué)水平緩解。

    6 展望

    TKI的出現(xiàn)使慢性粒細(xì)胞白血病進(jìn)入靶向治療的新紀(jì)元，伴隨著TKI的巨大成功，長(zhǎng)期服藥也給患者帶來(lái)了多方面的難題。在全球范圍內(nèi)相繼開(kāi)展的停藥試驗(yàn)使人們看到慢性粒細(xì)胞白血病患者安全停藥及治愈的曙光，但嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膹?fù)發(fā)監(jiān)測(cè)條件仍是停藥試驗(yàn)順利開(kāi)展的有力保障。如何更好地把握安全的停藥策略有待于更多停藥試驗(yàn)的進(jìn)一步研究。