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    多發(fā)性骨髓瘤是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以終末分化的漿細(xì)胞克隆性增生為特征，可引起全身多臟器功能損害，主要表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞、腎損害、貧血、高鈣血癥及感染等。

    而多發(fā)性骨髓瘤骨病作為其主要的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，與疾病的預(yù)后密切相關(guān)。多發(fā)性骨髓瘤骨病以破骨細(xì)胞（OC）活性增強(qiáng)及成骨細(xì)胞（OB）功能受抑制致廣泛骨質(zhì)溶解為特征。

    而骨質(zhì)溶解及骨質(zhì)重吸收使骨髓微環(huán)境中的多種細(xì)胞因子釋放又可促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞生長，從而在腫瘤進(jìn)展與骨質(zhì)破壞間形成惡性循環(huán)。

    即使許多患者在有效治療達(dá)到完全緩解后，骨髓中已檢測不出多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞且OC活性已經(jīng)被抑制，其骨質(zhì)破壞依然存在甚至繼續(xù)進(jìn)展，這與成骨細(xì)胞功能持續(xù)受抑密切相關(guān)，因此了解成骨細(xì)胞在多發(fā)性骨髓瘤骨病中的作用及其受抑機(jī)制，有助于延緩多發(fā)性骨髓瘤及其骨病的進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量，延長生存期。

    一、多發(fā)性骨髓瘤骨病中成骨受抑機(jī)制

    成骨細(xì)胞與脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等均由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化而成，與破骨細(xì)胞、骨髓微環(huán)境中各種細(xì)胞因子共同調(diào)節(jié)骨代謝。在多發(fā)性骨髓瘤骨病中，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞可直接增加OB凋亡，減少成骨。

    另一方面，骨髓微環(huán)境通過其間的各種細(xì)胞因子及細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用，在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的生長發(fā)育、免疫紊亂及耐藥性方面發(fā)揮重要作用，且能通過減少OB數(shù)量，抑制其功能參與多發(fā)性骨髓瘤骨病形成。

    1.細(xì)胞間接觸在成骨受抑中的作用：

    Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）或稱核心結(jié)合因子（Cbfal），屬于runt 域基因家族的轉(zhuǎn)錄因子。近年來研究發(fā)現(xiàn)因其能激活與啟動間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）向OB分化并調(diào)節(jié)OB的成熟，被作為OB特異性轉(zhuǎn)錄因子和OB分化的關(guān)鍵因子。

    多發(fā)性骨髓瘤骨病中，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞可通過與骨祖細(xì)胞直接接觸阻斷Runx2的活性，減少早期成骨細(xì)胞前體-成纖維細(xì)胞集落形成單位（CFU-F）和成骨細(xì)胞前體進(jìn)一步分化的產(chǎn)物——成骨細(xì)胞集落形成單位（CFU-OB）的數(shù)量而抑制新骨形成。

    這種細(xì)胞間的直接接觸涉及多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面的分子極遲反應(yīng)抗原（VLA-4）與成骨祖細(xì)胞上血管細(xì)胞黏附分子（VCAM-1）間的相互作用，Roodman通過用抗VLA-4 抗體中和作用減弱了多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對Runx2/Cbfal 活性的抑制效應(yīng)驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)。

    此外，Runx2 還可通過調(diào)節(jié)osterix 對早期成骨細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)。osterix是一種成骨轉(zhuǎn)錄因子，Baek 等在研究新生的OSX（-/-）小鼠骨骼標(biāo)本中，未見骨小梁形成及骨質(zhì)礦化，但OB 的增殖與分化卻未受影響，提示osterix 主要通過影響OB功能起作用。

    2.可溶性因子在成骨受抑中的作用：

    除了細(xì)胞間的直接接觸，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞還可分泌多種水溶性因子抑制成骨，包括Wnt通路抑制因子、腫瘤壞死因子-β（TGF-β）超家族、趨化因子及多種白細(xì)胞介素。

    （1）Wnt 通路抑制因子：

    經(jīng)典的Wnt 通路由Wnt3a通過與細(xì)胞表面受體Frz（Frizzled 家族）和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5（LRP5）結(jié)合，調(diào)節(jié)β連鎖蛋白（β-catenin）或鈣依賴的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)OB的分化及功能。

    DKK1由多發(fā)性骨髓瘤 細(xì)胞產(chǎn)生，一方面通過經(jīng)典Wnt/β- catenin途徑抑制RUNX2活性而抑制成骨，另一方面，DKK1可抑制OB分泌骨保護(hù)素（osteoprotegerin,OPG），并增加RANKL 的分泌。

    RANK/ RANKL/OPG系統(tǒng)[細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NK-κB）受體激活蛋白及其配體，護(hù)骨素]是調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活化的關(guān)鍵途徑。DKK1即引起RANKL/OPG比例變化，通過**破骨間接抑制新骨形成。

    但Giuliani等證實(shí)盡管有溶骨性病變的多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓和外周血中監(jiān)測到的DKK-1較無溶骨性病變的患者高，但其β-catenin激活狀態(tài)差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此DKK1 是否通過Wnt 經(jīng)典途徑（Wnt/β-catenin）發(fā)揮作用還有待進(jìn)一步研究。

    Giuliani 還提出只有高水平的DKK1才可以產(chǎn)生對Wnt通路的抑制作用，而多發(fā)性骨髓瘤患者瘤細(xì)胞所產(chǎn)生DKK1的量并不足以抑制Wnt,因此其中是否涉及通過非經(jīng)典Wnt通路對成骨細(xì)胞產(chǎn)生影響還有待進(jìn)一步研究。

    硬化蛋白（sclerostin）作為Wnt和BMP的抑制物，在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓上清中的水平顯著高于正常對照組及意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）患者，并與β2微球蛋白（β2-MG）水平和國際預(yù)后分期系統(tǒng)分期（ISS 分期）呈正相關(guān)，與OB標(biāo)志物堿性磷酸酶（ALP）水平和患者生存期呈負(fù)相關(guān)。

    目前認(rèn)為硬化蛋白主要是抑制β-catenin通路，使其磷酸化并被蛋白酶降解而抑制成骨細(xì)胞發(fā)生。在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞存在時(shí)，硬化蛋白的中和抗體可使β-catenin 在胞質(zhì)中積聚并最終恢復(fù)OB分化。

    此外，硬化蛋白還可調(diào)節(jié)RANKL/OPG系統(tǒng)的平衡，在多發(fā)性骨髓瘤 介導(dǎo)的OB/OC失衡中發(fā)揮重要作用。除了DKK1和硬化蛋白，分泌型卷曲蛋白2/3（SFRP2/3）也由多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生，在有溶骨性病變的多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓上清中高表達(dá)，亦可以通過抑制Wnt而抑制成骨細(xì)胞分化。

    （2）趨化因子和白細(xì)胞介素：

    趨化因子CCL3 又稱巨噬細(xì)胞炎性蛋白（MIP-1α），屬于C-C趨化因子家族，主要由單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及B細(xì)胞產(chǎn)生，主要與細(xì)胞黏附與遷移有關(guān)。在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中，CCL3 主要由多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞在成纖維細(xì)胞生長因子3（FGFR3）調(diào)控下激活膜受體酪氨酸蛋白激酶信號通路（RAS-MAPK信號通路）產(chǎn)生。

    因此含有t（4;14）致FGFR3 過度表達(dá)或含有RAS 突變的患者是CCL3的主要作用目標(biāo)。除此之外OC、OB及MSC也可產(chǎn)生一定量的CCL3.

    既往研究表明CCL3 在多發(fā)性骨髓瘤骨病中作為破骨細(xì)胞形成的有效激動劑，與其受體CCR1 及CCR5結(jié)合后通過劑量依賴性途徑**破骨細(xì)胞前體（pOC）形成，促進(jìn)OC 分化與活化。

    該作用主要通過提高OB 及MSC 中RANKL的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)，且CCL3 可參與骨髓微環(huán)境中破骨細(xì)胞的征集和分化。

    Choi 等最先報(bào)道大部分多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系上清及伴溶骨性病變的多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓上清中CCL3 水平上升，并與腫瘤負(fù)荷、骨病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，高水平的CCL3是患者預(yù)后不良的一項(xiàng)指標(biāo)。最新的研究表明CCL3同樣在抑制成骨細(xì)胞方面發(fā)揮重要作用。

    Vallet 等證實(shí)CCR1及CCR5也表達(dá)于OB表面，并隨著OB的分化成熟表達(dá)增加，因而提出CCL3主要影響成熟OB的功能而非OB分化過程，它能減少OB介導(dǎo)的骨質(zhì)礦化，抑制骨鈣素（OCN）的表達(dá)。

    這種作用主要通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號途徑及osterix來調(diào)節(jié)。而Hoshino等通過體外實(shí)驗(yàn)表明CCR1（-/-）的小鼠雖然成熟OB的標(biāo)志物骨鈣素表達(dá)水平下降，但OB早期標(biāo)志物，如骨黏連蛋白（Osteonectin）、骨橋蛋白（Osteopontin）表達(dá)上升，提示CCL3 在OB 分化中的作用依然不容忽視。

    其他炎性細(xì)胞因子，如TNF-α通過上調(diào)***生長因子（Gfi-1）的表達(dá)降解NF-κB 的抑制物Ⅰ-κB,激活NF-κB,從而抑制RUNX2,影響早期OB 的增殖，誘導(dǎo)成熟OB 的凋亡。

    TNF-α還可促進(jìn)IL-6 的分泌，增加腫瘤負(fù)荷。IL-3 可以通過**CD45+的單核巨噬細(xì)胞抑制BMP-2 介導(dǎo)的成骨分化。IL-7 亦可通過下調(diào)RUNX2發(fā)揮成骨抑制作用。

    （3）TGFβ超家族：

    TGFβ超家族中，有許多可溶性因子參與OB的分化調(diào)節(jié)，如BMP-2,主要通過SMAD1 及遠(yuǎn)端缺失同源盒5（DLX-5）對OB分化起正調(diào)節(jié)作用。

    而有些家族成員，如激活素A（Activin A）和TGFβ則發(fā)揮相反的作用。Activin A 通過與其ⅠB 型受體（Activin - like kinase 4,ALK - 4）結(jié)合引起SMAD-2 磷酸化，通過SMAD蛋白家族的共傳導(dǎo)分子SMAD-4 的核轉(zhuǎn)移信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，抑制DLX-5基因表達(dá)。

    而DLX-5 可以促進(jìn)osterix 基因表達(dá)，這一過程最終導(dǎo)致骨生成異常。此外，DLX-5 還是β-catenin 通路的共靶點(diǎn)，Wnt10a、BMP-2、Activin A均可作用于DLX-5 調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞代謝。

    在多發(fā)性骨髓瘤患者中，Activin A并不由多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞直接產(chǎn)生，但多發(fā)性骨髓瘤 細(xì)胞可**BMSC 使其生成Activin A,Terpos 等研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤患者中高水平的Activin A與ISS分期、廣泛的骨質(zhì)破壞、生存期縮短相關(guān)，且可以增加疾病復(fù)發(fā)。

    TGF-β可通過RUNX2和DLX-5 途徑抑制BMSC及前成骨細(xì)胞向OB的分化，使骨質(zhì)礦化減少，這一作用通過在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓上清或多發(fā)性骨髓瘤 細(xì)胞系上清中加入TGF-β 抑制劑SB431542后骨質(zhì)礦化增加得到了證實(shí)。

    肝細(xì)胞生長因子（HGF）由OC產(chǎn)生，在OC及OB上均有其受體。HGF以旁分泌方式與OB結(jié)合可促進(jìn)OB增殖，以自分泌方式與OC 結(jié)合促進(jìn)OC 增殖與遷移。多發(fā)性骨髓瘤患者中HGF 表達(dá)上升，可以抑制BMP-2介導(dǎo)的成骨，通過阻斷SMAD既抑制RUNX,也影響osterix 轉(zhuǎn)錄，并可使BMSC停留在未分化階段減少骨質(zhì)形成。

    （4）Eph 信號通路：

    Eph（**- producing hepatocyte kinases）受體是酪氨酸蛋白激酶受體家族中最大的亞家族，ephrin（Eph receptor interacting proteins）是其配體，Eph 和ephrin都是膜結(jié)合蛋白，它們之間的信號傳導(dǎo)依賴于細(xì)胞間接觸。

    在OB、OB前體細(xì)胞及MSC表面主要表達(dá)EphB4、ephrinB2;OC表面主要表達(dá)ephrinB2.ephrinB2和EphB4 可相互激活而磷酸化。

    Zhao 等最先發(fā)現(xiàn)Eph/ephrin 可通過雙向信號通路調(diào)節(jié)OB/OC平衡：ephrinB2 激活OB表面EphB4 為正向信號，通過抑制Ras 低分子量GTP酶RohA使成骨前體細(xì)胞內(nèi)的成骨分化標(biāo)志物表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化；EphB4激活OC表面ephrinB2為反向信號，通過抑制c-Fos-NFATc1轉(zhuǎn)錄級聯(lián)反應(yīng)（負(fù)反饋）抑制破骨細(xì)胞分化和生成。

    Pennisi 等研究示多發(fā)性骨髓瘤患者的MSC及骨細(xì)胞低表達(dá)Eph/ephrin,對新骨形成產(chǎn)生影響。在體外SCID-hu模型中，用嵌合ephrinB2-Fc 可**新生血管形成、成骨細(xì)胞活化及新骨形成，用EphB4 處理則可抑制血管形成，減少破骨細(xì)胞活化，抑制腫瘤生長。

    二、多發(fā)性骨髓瘤骨病成骨受抑靶向治療進(jìn)展

    在多發(fā)性骨髓瘤骨病中，增加成骨細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)成骨對抑制多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)展有積極作用。一方面OB可產(chǎn)生大量小型富含亮氨酸的蛋白多糖（SLRP），其核心蛋白多糖（decorin）能抑制腫瘤生長。

    阻斷decorin 的表達(dá)，可以減少OB對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的抑制作用，而與其重新結(jié)合后可直接導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡。這可能與decorin 直接活化門冬氨酸特異半胱氨酸蛋白酶3（caspase-3）并上調(diào)P21,促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。

    另一方面，OB增加可使骨髓微環(huán)境中骨髓瘤細(xì)胞生長因子減少，破骨**因子減少，間接抑制多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)展。如OB增多可增加OPG表達(dá)水平，并降低RANKL水平，引起RANKL/OPG比例變化，減少骨質(zhì)溶解，干擾OC對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的**作用，從而抑制骨髓瘤的進(jìn)展。

    因此促進(jìn)骨合成代謝的藥物不僅可減少骨相關(guān)事件（skeletal related events,SRE）的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量，對控制多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展也可發(fā)揮重要作用。

    1.蛋白酶體抑制劑：

    硼替佐米（Bzb）作為最先運(yùn)用于臨床的蛋白酶體抑制劑，對多發(fā)性骨髓瘤的治療作用所涉及到的機(jī)制既包括直接針對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，也包括通過對骨髓微環(huán)境的調(diào)節(jié)間接影響腫瘤生長。

    Bzb可通過其蛋白酶抑制作用抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白抑制因子Ⅰ-κB 的磷酸化以及泛素化，增加其胞內(nèi)濃度，從而降低NF-κB活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。同時(shí)還可抑制破骨前體細(xì)胞NF-κB活性直接抑制破骨細(xì)胞分化，Bzb還能通過對成骨細(xì)胞的促進(jìn)作用間接干擾多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞生長。

    Bzb對OB的作用主要通過抑制DKK1的表達(dá)，從而增加BMP-2的表達(dá)，抑制RUNX2及β-catenin的降解，最終增加RUNX2及osterix促進(jìn)成骨過程，使成骨標(biāo)志物表達(dá)上升。還可上調(diào)維生素D受體水平，增加鈣沉積。目前臨床中許多Bzb 聯(lián)合基礎(chǔ)化療方案的應(yīng)用較單純基礎(chǔ)化療方案能明顯減少骨質(zhì)的破壞。

    另一種蛋白酶體抑制劑MLN9708 現(xiàn)也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，較Bzb的優(yōu)勢在于MLN9708可口服，使用方便，在患者緩解率方面與Bzb 無明顯差異，而周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)明顯減少，因此在臨床中的應(yīng)用必將更加廣泛。

    2.CCR1 拮抗劑：

    隨著對CCL3研究的深入，CCL3將成為臨床評估患者病情和預(yù)后的重要指標(biāo)，而其受體拮抗劑在多發(fā)性骨髓瘤治療中的應(yīng)用也受到關(guān)注。目前可以口服的小分子CCR1拮抗劑主要有CCX721、BX471、MLN3897,體外實(shí)驗(yàn)表明三者均可明顯減少骨質(zhì)溶解，降低腫瘤負(fù)荷。

    在5T2多發(fā)性骨髓瘤鼠模型中，予BX471處理后，小鼠的骨質(zhì)破壞減少了40% ,骨小梁面積增加了1 倍，而腫瘤負(fù)荷下降了20%.

    然而目前在針對某些炎性疾病的臨床試驗(yàn)中，CCR1拮抗劑并沒有發(fā)揮如此顯著的作用，這可能與趨化因子家族成員間的串?dāng)_有關(guān)。因此CCR1 拮抗劑在臨床中的應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。

    3.DKK1 拮抗劑：

    BHQ880作為DKK1拮抗劑，可以通過逆轉(zhuǎn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對成骨細(xì)胞的抑制作用及抑制BMSC 生成IL-6 促進(jìn)骨質(zhì)生成，抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖。在體外小鼠模型中已經(jīng)證實(shí)BHQ880 促進(jìn)骨的合成代謝，增加成骨細(xì)胞數(shù)量，減少骨溶解，而且可以通過對骨髓微環(huán)境中DKK1的抑制降低腫瘤負(fù)荷。現(xiàn)BHQ880已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

    4.Activin A受體拮抗劑：

    ACE-011（Sotatercept）是一種由激活素受體2A（ACVR2A）與人IgG1 Fc 段嵌合得到的蛋白，可以阻斷Activin A通路促進(jìn)骨質(zhì)生成。在SCID-hu鼠感染人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞模型及5T多發(fā)性骨髓瘤鼠模型中，用RAP-011（即鼠的ACVR2A與IgG1 Fc 段嵌合蛋白）均可使OB數(shù)量增加，骨量增加，并且可通過IL-6水平的下降來間接證實(shí)其抗瘤細(xì)胞作用，而這些模型中均未觀察到OC水平的變化。

    目前該藥物應(yīng)用于絕經(jīng)期婦女可觀察到OB標(biāo)志物ALP增加水平與Sotatercept呈劑量依賴型，另一標(biāo)志物N-Ⅰ型前膠原蛋白水平也有所提高，而骨溶解的標(biāo)志物C-Ⅰ型膠原蛋白水平下降。

    且試驗(yàn)中觀察到的藥物不良反應(yīng)輕微，因此現(xiàn)在該藥已試驗(yàn)性運(yùn)用于30例伴有溶骨性病變接受標(biāo)準(zhǔn)化療的多發(fā)性骨髓瘤Ⅱ/Ⅲ期患者，不僅超過20%的患者骨痛減輕，ALP增加，更有75%的患者在接受Sotatercept 治療1 個(gè)月后血紅蛋白升高，而安慰劑組僅33%達(dá)到這一目標(biāo)，令該藥在多發(fā)性骨髓瘤治療中顯示出了巨大前景。

    近年來，對于多發(fā)性骨髓瘤骨病成骨受抑制機(jī)制的研究取得了很大進(jìn)展，因此帶動了促進(jìn)骨合成代謝藥物的研究。多發(fā)性骨髓瘤骨病的靶向治療不僅有助于減少多發(fā)性骨髓瘤患者的骨質(zhì)破壞，提高患者生活質(zhì)量，更有助于抑制多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)展，延長患者生存。

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