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     8p11骨髓增殖綜合征(EMS)是一種少見的非典型骨髓增殖性疾病(aMPD)，它的特點有：是一種伴有嗜酸性粒細胞增多的骨髓增殖性腫瘤；多數(shù)為合并T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病的淋巴結(jié)病；通常進展為急性髓系白血病(AML)；易位和互換發(fā)生于8p11染色體。

     患者同時有髓系和淋巴系增生，提示病變起源于造血干細胞，其骨髓和外周血及淋巴組織中的淋巴細胞均可檢測到相同的染色體易位，也證明病變起源于造血干細胞，因此EMS也稱為干細胞白血病/淋巴瘤綜合征(SCLL)、非典型慢性髓系白血病、慢性粒一單核細胞白血病(CMML)、侵襲性骨髓增生綜合征非特指型以及伴有嗜酸性粒細胞增多的T淋巴母細胞淋巴瘤等?，F(xiàn)將近年來對于EMS的研究進展進行綜述。

1EMS發(fā)病情況及臨床表現(xiàn)

     EMS早在二十世紀七八十年代就有報道，但是那時對于此病的細胞遺傳學機制和分子學特性尚不清楚。1977年，Manthorpe等報道了1例外周血嗜酸性粒細胞增多、骨髓粒細胞增多合并T-淋巴母細胞淋巴瘤患者。1979年，Kjeldsberg等報道了3例合并縱隔淋巴母細胞淋巴瘤的患者，后進展為AML。

     Catovsky等于1980年報道了7例表現(xiàn)為嗜酸性粒細胞增多合并前體T或B細胞白血病/淋巴瘤的患者，其中3例骨髓檢查證實為髓系腫瘤。

     后來Abmzzo等1992年報道了3例伴有嗜酸性粒細胞增多的T細胞淋巴瘤，這些患者隨后發(fā)展為AML或骨髓增生異常綜合征(MDS)/骨髓增殖性腫瘤(MPN)，其中1例患者用傳統(tǒng)細胞遺傳學方法檢測到了t(8；13)染色體異常。“8p11EMS”這個定義是由Macdonald等在1995年的一篇綜述中正式提出的。

     2008年WHO將它劃分為造血組織和淋巴系統(tǒng)腫瘤，至此EMS被定義為“伴有成纖維細胞生長因子受體1(FGFRl)基因異常的髓系和淋巴系腫瘤”，歸人“伴有嗜酸眭粒細胞增多及PDGFRA、PDGFRB或FGFRl異常表達的髓系和淋巴系腫瘤”。

     EMS可發(fā)生于任何年齡，男性稍多于女性。就診時多表現(xiàn)類似慢性粒細胞白血病(CML)，或類似CMML，或以淋巴結(jié)腫大就診，或因上呼吸道梗阻就診。有的患者初診時因紅系明顯增生而診斷為真性紅細胞增多癥(PV)，也有在急變期或在常規(guī)體檢時發(fā)現(xiàn)白細胞增高而就診者。

     因此，臨床上主要應與CML、CMML、PV等MPN以及淋巴母細胞白血病/淋巴瘤(LBL)等相鑒別，鑒別依據(jù)主要為EMS多伴有嗜酸粒細胞增多及發(fā)生于8p11染色體上的FGFRl的基因突變。

     此外，EMS還應與慢性嗜酸粒細胞白血病(CEL)鑒別，2008年WHO提出應重視CEL中伴有PDGFRA、PDGFRB或FGFRl重排的髓系/淋系腫瘤伴嗜酸粒細胞增多，將無這些異常但有其他克隆性異常的CEL定義為CEL不另分類(CEL．NOS)。

     主要臨床表現(xiàn)為高代謝癥狀、發(fā)熱、疲乏無力、體質(zhì)量下降、盜汗等。實驗室檢查特點有：

     (1)多數(shù)患者外周血白細胞顯著增高，有不同程度的核左移，并可見不等量的原始細胞，一般少于5％，部分在急變期就診的患者外周血可見多量的原始細胞。

     (2)中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)積分在多數(shù)患者中降低。

     (3)嗜酸性粒細胞增多，見于90％以上的患者，并可見幼稚的嗜酸性粒細胞，骨髓中也有明顯的嗜酸性粒細胞浸潤，一般無嗜堿性粒細胞增多。

     (4)骨髓中髓系細胞增生，可見各階段的粒細胞，有或無嗜酸性粒細胞增多，在某些病例，尤其是伴有t(8;9)者中可見到血小板減少和單核細胞增多，很像CMML，有的患者紅系細胞明顯增生以致診斷為PV。

     (5)很多患者會發(fā)生淋巴結(jié)病，淋巴結(jié)活組織檢查通常提示LBL，大多數(shù)為T細胞來源，也可為B細胞性，并可伴有髓樣化生，少數(shù)也可以為粒細胞肉瘤，有些無淋巴結(jié)病的患者可表現(xiàn)為急性B淋巴細胞白血病(B—ALL)或CML樣MPD。約60％患者有肝脾大。

     EMS病程與CML相似，經(jīng)過慢性期和急變期。在慢性期以髓系細胞增生為特征，但仍可分化成熟，骨髓中原始細胞<5%。如無有效治療，患者很快進展到急變期。

     目前無法準確預測慢性期的持續(xù)時間，大多數(shù)患者會在診斷1～2年內(nèi)疾病進展，中位轉(zhuǎn)化期是6～9個月左右，這與CML有很大不同，后者的慢性期多在2～7年。此病可進展為急性白血病，通常為髓系或混合細胞來源，少數(shù)為T或B細胞來源。

     即使給予強烈化療，此病的預后也很差，少數(shù)接受了造血干細胞移植的患者可以維持長期緩解狀態(tài)，EMS若不接受造血干細胞移植，中位生存期為12個月。EMS在急變過程中常出現(xiàn)其他核型改變，最常見的是+21。總之，EMS是一種少見的預后較差的惡性血液系統(tǒng)疾病。

     2EMS分子生物學特點

     在分子水平，所有的患者都有包括發(fā)生于8p11染色體上的FGFRl基因突變，突變包括10種易位和1種基因插入，這些突變打破了FGFRl和一些伙伴基因的正常表達，導致了新的融合基因和嵌合體蛋白的出現(xiàn)，后者包括N-末端伙伴基因的一部分和FGFRl基因的C-末端，最早發(fā)現(xiàn)且最常見的伙伴基因是位于13q12染色體上的ZNFl98基因，融合基因的產(chǎn)生導致其表達產(chǎn)物的酪氨酸激酶活性組成性激活。

     這些不同的伙伴基因可以幫助FGFRl形成二聚體并激活，F(xiàn)GFRl酪氨酸激酶的活化在EMS的發(fā)病中起重要作用，導致參與腫瘤形成的下游信號通路的激活。

     現(xiàn)已知FGFR1通過多種信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)節(jié)細胞的生長、分化和凋亡過程，這些途徑包括Ras-MAPK、P13K、PLC-γ和JAK-STAT，它們是FGFRI基因的天然磷酸化靶標，在ZNFl98-FGFRI陽性表達的細胞株中可以檢測到被磷酸化，從而導致腫瘤發(fā)生。

     3EMS的治療進展

     EMS是一種少見的惡性程度高的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，尚無理想的治療方案，從已有的報道來看，與CML相似的是，化療無法徹底清除惡性克隆。除了造血干細胞移植外，其他治療方法大多不能阻止疾病進展，常規(guī)化療可能暫時有效，但很快復發(fā)，大多數(shù)患者會死于持續(xù)存在的疾病或在復發(fā)后1．5年內(nèi)死亡。目前異基因造血干細胞移植是唯一有希望使EMS患者獲得長期緩解的治療手段。

　3.1化療

     EMS的化療方法很多，在慢性期用羥基脲治療雖可使脾臟縮小，但不能消除其染色體異常，患者很快進入急變期。此外，聯(lián)合化療如治療ALL、AML、MPN的方案，以及治療非霍奇金淋巴瘤的方案如CHOP、Hyper-CVAD等也常被應用于EMS，但是，這些方法都不完善，最多取得部分緩解(PR)或未緩解(NR)，或達到短期的臨床緩解而有持續(xù)性的細胞遺傳學異常。

     有報道1例患者進展為B-ALL，接受了ALL的化療方案，從而重新回到了慢性期，然而骨髓里仍有t(8;13)陽性細胞，第二次慢性期持續(xù)了4年，隨后因疾病復發(fā)死亡。

     有報道在48例EMS患者化療后27%達到完全臨床緩解，45%達到PR，28%無反應，隨訪時間0～156個月(中位隨訪期11個月)，生存期2個月～5年，部分患者死于治療相關的并發(fā)癥，臨床隨訪45例患者，其中64%死于此病，20%帶病生存，16%無病生存，總生存時間為15個月。

     這45例患者中14例(31%)接受了骨髓或干細胞移植，其中12例(27%)是在急變后做的，2例(4%)是在急變前做的，急變后患者接受移植后的中位生存期為24個月(6～46個月)，與之形成鮮明對比的是，沒有接受移植患者的中位生存期是12個月(0～60個月)?？傊珽MS急變后用急性白血病的化療方案治療效果差，雖可使患者回到慢性期，但很快復發(fā)，且復發(fā)后療效更差。

     3．2干擾素(IFN)的應用

     用IFN-γ治療雖可達到持續(xù)數(shù)月的部分細胞遺傳學緩解，但也不能消除異?？寺?。Macdonald等觀察了1例EMS患者接受IFN聯(lián)合阿糖胞苷的治療方案后達到了細胞遺傳學緩解，然而隨后進展到了AML。

     Manthorpe等報道了1例42歲女性患者單用IFN-α(300萬U每周3次)達到血液學和分子生物學緩解，隨訪2年仍然生存，在應用IFN后3個月，患者感覺吞咽困難緩解，6個月后，血常規(guī)正常，無淺表淋巴結(jié)腫大，骨髓中無幼稚細胞，8個月后達到分子生物學緩解，他們認為IFN在治療早期EMS時可能有效。IFN在EMS治療中的作用尚需進一步的研究來驗證。

     3.3靶向治療

     迄今為止，還沒有像CML那樣有理想的靶向治療藥物應用于EMS。體外實驗提示有t(8；22)異常的患者體內(nèi)異常的融合基因?qū)σ榴R替尼不敏感，因此誕生了一系列的其他一些小分子復合物用于靶向治療EMS，如PKC412(midostaurin)、SU5402以及TKl258，其他小分子靶向藥物，如SU5404、SU6668、PDl73074，它們可以靶向綁定于FGFRIATP區(qū)域，特異性抑制ZNFl98-FGFRl轉(zhuǎn)化的細胞的生長。

     靶向ZNFl9-FGFRl融合基因的小分子酪氨酸激酶抑制劑的出現(xiàn)為治療EMS帶來了希望。Chen等研究發(fā)現(xiàn)小分子酪氨酸激酶抑制劑PKC412能有效地抑制ZNFl98-FGFRl的酪氨酸激酶活性及信號轉(zhuǎn)導途徑中受體的活性，它能抑制轉(zhuǎn)染了ZNFl98-FGFRl的Ba／F3細胞的增生。

     此外，PKC412治療ZNFl98-FGFRl介導產(chǎn)生疾病的老鼠，發(fā)現(xiàn)可延長其存活期。Chen等還用PKC412治療了1例t(8;13)(p11;q12)的患者，發(fā)現(xiàn)同樣能延長患者生存期。

     兩個個案分別報道了用PKC412和索拉菲尼治療EMS，但是都沒能提供能夠確實降低FGFRl基因表達的證據(jù)。TKl258是一種多靶向酪氨酸激酶抑制劑，在I期臨床研究中，發(fā)現(xiàn)它能治療很多種惡性腫瘤，而且能抑制STATS的磷酸化，Chase等研究發(fā)現(xiàn)TKI258能抑制ZNFl9-FGFRl轉(zhuǎn)染的Ba／F3細胞株的酪氨酸激酶活性，促進細胞凋亡，并能強烈抑制EMS患者細胞爆式集落單位的形成，體外實驗已證實TKl258有活性。

     ponatinib(AP24534)是一種口服的能夠抑制多種蛋白表達如ABL、FGFRl、FLT3、KIT和PDGFRA等的靶向藥物，已經(jīng)被應用于包括CML和bcr-abl陽性ALL的臨床試驗。Chase等應用細胞株和原代細胞觀察了ponatinib的作用，與對照組相比，對于轉(zhuǎn)染了ZMYM2-FGFRl和BCR-FGFRl的Ba/F3細胞株。

     以及FGFRlOP2．FGFRl陽性的KGlA細胞株（從5例EMS患者的骨髓中培養(yǎng)出來的原代細胞），用ponatinib處理后細胞存活率明顯降低，克隆性增生被抑制，在其中1例患者中，ponatinib減少了FGFRl融合基因的表達，進一步研究提示ponatinib可以誘導凋亡、抑制FGFRl蛋白及其底物的磷酸化。

     這些結(jié)果說明小分子酪氨酸激酶抑制劑靶向治療EMS患者ZNFl9-FGFRl融合基因是可行的，但是它們中還沒有一個正式被應用于臨床。隨著分子生物學、蛋白質(zhì)組學及基因組學的發(fā)展，相信會有更多應用于EMS的靶向藥物被發(fā)現(xiàn)，靶向治療仍是近期包括EMS在內(nèi)的惡性血液疾病的研究熱點。

     3.4造血干細胞移植(HSCT)

     迄今為止，只有HSCT可使患者達到完全緩解。從以往的研究來看，在EMS患者中進行的HSCT包括同胞全合、非血緣全合、非血緣部分相合、臍帶血移植等，自體干細胞移植由于其復發(fā)率高的問題，在EMS中應用不多。

     Kim等報道了一例患者診斷為EMS后接受了化療(阿糖胞苷、柔紅霉素、長春新堿和**)，接下來該患者接受了異基因HSCT，骨髓染色體證實轉(zhuǎn)化為正常核型46，XY。

     Goradia等報道了1例39歲患者確診為EMS后，接受了2.5個療程的Hyper-CVAD方案化療，效果不佳，后接受了Lasonregimen計劃(為成年人ALL制定的包括5個階段的化療計劃：誘導化療、早期強化治療、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預防和維持治療、晚期強化治療以及鞏固治療)，患者達到了一個較理想的PR，接下來該患者接受了HLA全合同胞異基因HSCT，移植后發(fā)生了皮膚的排異及深部靜脈血栓，移植后2個月白血病在髓內(nèi)及中樞內(nèi)復發(fā)，最終于確診14個月后死亡。

     最近的1例報道是Dolan等1251治療的1例8歲EMS患者，因反復發(fā)熱、末端肢痛、皮疹4個月就診，抗生素治療效果不佳，并出現(xiàn)血小板和白細胞增多、心包積液，用羥基脲治療后效果不佳，后接受了1名無關供者的干細胞移植，雖然出現(xiàn)過移植相關并發(fā)癥，但是該例患者目前已知無病生存4.5年。

     迄今最詳盡的1例是由Larosa等報道的1例復發(fā)的EMS患者進行的雙臍帶血(doublecordblood)移植，這是1例患者于2004年因“脾臟和外周淋巴結(jié)累及(病理學證實為表達B細胞的T細胞表型)，乳酸脫氫酶(LDH)水平及外周血白細胞增高”而就診的37歲患者，在其骨髓和淋巴結(jié)中均檢測到了t(8;13)(p11;q12)染色體易位，分子生物學方法檢測到了融合轉(zhuǎn)錄本ZNFl98(FIM)-FGFRl的存在，此例患者接受了4個療程的ACBVP方案化療(**、長春地辛、多柔比星、博來霉素、環(huán)磷酰胺)，3個月后達PR。

     此患者接受了雙臍帶血移植(兩份臍血干細胞分別是4/6及6/6相合)。預處理方案包括氟達拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺及分割全身照射(TBI)，移植后證實CBUl和CBU2的成活率分別為35％和74％。移植后沒有產(chǎn)生>2級的毒性，中性粒細胞植活(>1×109/L)時間為+40d，血小板植活(>50×109/L)時間為+30d，隨訪5年未發(fā)生明顯急性及慢性移植物抗宿主病(GVHD)，此患者在移植后12個月重返工作崗位，在+360d時檢測到完全分子學緩解，且一直維持完全緩解。

     他們認為部分相合的雙臍血干細胞移植與單份臍血干細胞移植相比，預后更好，復發(fā)風險小，移植物抗白血病(GVL)效果好，原因可能是由于兩份CBU中HIADRBl相合，干細胞移植后早期淋巴細胞恢復與顯著的GVL效應而無伴隨的GVHD有關，早期淋巴細胞恢復降低了白血病復發(fā)風險，從而提高了生存率。

     4結(jié)語

     EMS是一種少見的預后較差的惡性血液系統(tǒng)疾病，發(fā)病年齡跨度較大，容易誤診、漏診，診斷需要結(jié)合分子生物學技術，另外診斷EMS時需分清疾病的分期(慢性期或急變期)，目前EMS的預后仍較差，單純依靠化療效果較差，雖然很多實驗室和臨床試驗數(shù)據(jù)提示新的靶向藥物對于EMS的治療極有應用前景，但尚未正式應用于臨床，目前能夠有希望治愈EMS的手段仍為骨髓或外周血干細胞移植，但移植后復發(fā)仍是困擾人們的一大難題，如何優(yōu)化移植方案、兼顧移植后GVL效應及GVHD預防，仍值得進一步探討。