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    急性移植物抗宿主?。╝GVHD)是發(fā)生在異基因造血干細胞移植（allo-HSCT)后的一種特異的免疫現(xiàn)象，是移植物組織中的免疫活性細胞與組織抗原不相容的受者組織之間的反應。

    即便是人類白細胞抗原（HLA)完全匹配的親緣供者移植，且受者接受嚴格的免疫抑制預防，仍有30%——60%的患者移植后有發(fā)生aGVHD的風險，因移植種類不同有明顯臨床征象的Ⅱ-Ⅳ度aGVHD的發(fā)病率在10%——80%，平均40%，一般發(fā)生于移植后20——40d內(nèi)，且發(fā)生時間越早越容易進展為重度aGVHD。

    aGVHD主要累及皮膚（皮疹或皮炎）、肝臟（肝炎或黃疸）和胃腸道（腹痛或腹瀉）。目前對于aGVHD的診斷世界上多采用西雅圖診斷標準。

    1 aGVHD的發(fā)病機制

    感染、前期放化療、移植前預處理及基礎(chǔ)疾病等危險因素可導致宿主細胞釋放炎性細胞因子失調(diào)，上調(diào)白細胞黏附分子和主要組織相容性復合物抗原（MHC)在靶組織的表達，并接受來自受者和（或）供者的抗原提呈細胞（APC)提呈，從而促進供者T細胞對宿主MHC和次要組織相容性抗原（MIH)的識別。

    MHCD類抗原（HLA-DR、HLA-DP、HLA-DQ)**CD4[T細胞，誘發(fā)針對MHCn差異的GVHD;而MHCI類抗原(HLA-A、HLA-B、HLA-C)可**CD8[T細胞，誘發(fā)針對MHCI差異的移植物抗宿主病（GVHD)。

    此外，宿主APC也通過B7/CD28途徑提供共**信號，抗原提呈導致T細胞活化為T輔助細胞，分泌白細胞介素-2(IL-2)和干擾素7，促進T細胞進一步活化、增殖、分化為毒性T細胞，同時激活自然殺傷細胞（NK細胞），從而激發(fā)aGVHD。

    這些也佐證了“細胞因子風暴”學說，為后期開展以細胞因子為主的靶向治療提供了科學依據(jù)。活化的T細胞高表達死亡受體FaS配體（FasL)，參與啟動caspase途徑的級聯(lián)反應，穿孔素-粒酶、CTL及NK細胞產(chǎn)生的細胞因子和炎癥介質(zhì)則直接殺傷靶細胞，巨噬細胞對組織、器官有損害作用，最終引起宿主靶器官和全身反應。

    綜合以上機制，可將aGVHD的發(fā)生分為連續(xù)的3個階段，即APC活化;供者T細胞的活化、增殖、分化和遷移;靶器官的損傷。

    2 aGVHD的病理改變及臨床表現(xiàn)

    aGVHD是一個臨床病理綜合征，可累及一個或多個器官，典型臨床表現(xiàn)一般出現(xiàn)在清髓性allo-HSCT后20——40d內(nèi)，或在減低強度預處理后更遲時間內(nèi)。

    莫曉東等分析300例接受allo-HSCT的患者，其中158例發(fā)生aGVHD，單純皮膚受損占58.2%，單純胃腸道受累占14.6%，單純肝臟受累占2.5%，皮膚和肝臟同時受累占3.2%，皮膚和胃腸道同時受累占17.7%，皮膚、胃腸道和肝臟三者同時受累占2.5%。

    其中手掌、腳底皮膚斑丘疹往往成為先發(fā)征象。肝臟病變表現(xiàn)為膽汁淤積性肝炎，可以出現(xiàn)黃疸，而轉(zhuǎn)氨酶的變化沒有特異性，肝臟aGVHD很難與藥物性、感染性肝炎及肝靜脈閉塞?。╒0D)鑒別，前兩類可找到具體病因，而VOD發(fā)生于移植后早期（35——40d)，特征為黃疸、肝大、水鈉潴留、血清纖維蛋白原活化抑制物（PAI-1)水平增高。

    胃腸道aGVHD多數(shù)于皮膚發(fā)病后數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)，也可在無皮膚及肝臟受累時單獨出現(xiàn)，癥狀重，缺乏特異性，起病常表現(xiàn)為惡心、嘔吐和綠色水樣便，腹瀉量與腸道累及程度呈正相關(guān)，嚴重者伴有劇烈腹痛、鮮血便;早期診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)、糞便常規(guī)、糞便培養(yǎng)、細菌及真菌鏡檢及巨細胞病毒(CMV)DNA檢查，其中結(jié)腸鏡及病理檢查是早期診斷腸道GVHD的金標準，但GVHD早期腸道病理改變易于CMV感染混淆，且兩者容易伴發(fā)，因此有必要采用針對CMV早期感染的治療加以區(qū)分。

    目前有部分學者提出肺可能成為潛在累及器官，40%——60%的患者在allo-HSCT后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥，而其中10%——40%因肺部并發(fā)癥死亡，尤其是被廣大學者公認的特發(fā)性肺炎綜合征（IPS)約占3%——15%，IPS的組織病理學包括伴隨透明膜的彌漫性肺泡損傷、淋巴細胞性支氣管炎、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（B00P)等，最常見的仍為間質(zhì)性肺炎（IP)，一項研究曾采用小鼠作為模型發(fā)現(xiàn)aGVHD為IPS的基礎(chǔ)病因。

    近年來不少學者采用針對aGVHD發(fā)病機制中細胞因子的變化情況來輔助診斷，并評估aGVHD的嚴重程度和預后。

    羅成偉等回顧性分析了2001年7月至2010年3月在廣東省人民醫(yī)院接受allo-HSCT且資料齊全的161例患者外周血嗜酸細胞的變化，發(fā)現(xiàn)allo-HSCT后發(fā)生嗜酸性粒細胞增高的患者發(fā)生嚴重aGVHD的比例下降，從而提高了患者的總體生存率。

    3 aGVHD的治療

    早期研究證實，allc-HSCT后未及時予aGVHD的預防，其發(fā)生率可達100%。針對allo-HSCT后發(fā)生aGVHD的高?；颊撸鏗LA不相合供者、無關(guān)供者、減低強度預處理移植的受者、高齡患者、發(fā)生感染患者等，目前仍公認為采用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合短療程糖皮質(zhì)激素或甲氨蝶呤作為最常用的方案。

    GVHD的初始治療反應是判斷GVHD預后的最重要指標，I度aGVHD無需治療；Ⅱ度有全身反應的aGVHD視病情嚴重程度酌情治療；Ⅲ-Ⅳ的aGVHD患者應盡早接受干預治療。

    3.1 aGVHD的一線治療

    糖皮質(zhì)激素仍為目前aGVHD的標準一線治療藥物。Ⅳ度aGVHD治療的起始劑量為甲潑尼龍（MP)每天2mg/kg或其他等效激素，單藥激素治療的有效率為50%，更高劑量的激素不宜用于一線治療，MacMillan等對比了94例Ⅱ-Ⅳ度aGVHD患者應用MP低劑量（每天2mg/kg)和高劑量(每天10mg/kg)，結(jié)果兩組之間的療效及移植相關(guān)死亡率均無差異，且對于低劑量早期治療aGVHD無效者增加MP劑量并不能阻止aGVHD進展，應選擇其他免疫抑制治療方案。

    MP起始治療7——14d，在獲得完全治療反應后緩慢減量，每周不超過10%，治療過程中可根據(jù)患者耐受性及不良反應相應調(diào)整。

    aGVHD的轉(zhuǎn)歸和初始治療反應相關(guān)，對初始治療的療效是預后的重要預測因素，治療早期反應被認為是預后良好的證據(jù)，通常皮膚受累者反應迅速，但對于胃腸和肝臟受累者療效欠佳。

    一項針對129例胃腸型aGVHD的研究發(fā)現(xiàn)，全身使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合局部用藥有助于增加MP療效、降低后期死亡率且不會增加感染風險，此類研究尚需更多臨床研究證實。

    另外，還有研究發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤每次10mg聯(lián)合小劑量甲潑尼龍(0.5mg)治療aGVHD具有較好的療效和安全性，從而增加了aGVHD的選擇方案，并提供了一種全新安全有效的治療方案。

    3.2 aGVHD的二線治療

    對于aGVHD初始一線治療出現(xiàn)下列情況者，被認為是治療無效:治療3d病情仍進展，治療7d病情無改善，治療14d病情未完全緩解。此類患者接受二線挽救治療。

    3.2.1 T淋巴細胞靶向生物制劑

    3.2.1.1 抗胸腺球蛋白（ATG)

    ATG是較早應用于激素耐藥aGVHD的二線藥物，有效率為30%——54%，但存在較多不良反應，如低血壓、血小板減少、過敏反應、移植后淋巴增殖性疾病及增加感染風險等。

    Khoury等的一項研究發(fā)現(xiàn)，GVHD發(fā)生后使用ATG并不能降低GVHD率，原因有GVHD進展、感染、呼吸窘迫綜合征、疾病復發(fā)，分別占90%、74%、15%、11%，其中只有10%的,患者病變局限于皮膚而得以長期生存。

    但也有學者認為移植前予ATG可有效預防aGVHD，降低aGVHD的嚴重程度，降低移植相關(guān)死亡率，但由于病例數(shù)偏少，于ATG是否優(yōu)先用于激素耐藥的aGVHD患者，仍需要進一步探討。

    3.2.1.2 抗T淋巴細胞單克隆抗體、

    單克隆抗體如IL-2R抗體、CD52抗體、CD3抗體、TNF-a抗體等的I——n期臨床試驗顯示了一定的療效，但還需要隨機對照試驗加以證實。

    人源化IL-2R抗體亞型（抗CD25抗體），可競爭性抑制IL-2與其受體結(jié)合，針對aGVHD臨床完全緩解率為10%——65%，總有效率可達71%——82%，Miano等的一項研究證實了該藥的有效性，并提出在皮膚及腸道輕度aGVHD的治療中，同樣具有較高的使用價值。

    阿侖珠單抗(抗CD52單抗）可同時清除供者及受者的B淋巴細胞，Gomez-Almaguer等給18例患者皮下注射該藥10mg/d，連用5d，4周后15例患者得到緩解，其中6例達到完全緩解。

    有資料表明使用阿侖珠單抗后EB病毒復燃及移植后淋巴增殖性疾病發(fā)生風險降低，且患者耐受性較好，但劑量依賴性的CMV復燃及其他感染的風險仍然存在。

    單克隆的鼠類抗CD3抗體能促使活化T細胞凋亡，但由于臨床上發(fā)生移植后淋巴增殖性疾病的風險較高而限制了它的廣泛應用。

    抗TNF-a單抗（依那西普）通過阻斷TNF-a與其受體結(jié)合來發(fā)揮效應，Couriel等觀察到21例激素耐藥的aGVHD對抗TNF-a單抗治療反應率60%，且多數(shù)為完全反應。

    周立群和來曉渝通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)應用甲潑尼龍每天2mg/kg治療aGVHD，72h內(nèi)開始加用抗TNF-a單抗（0.4mg/kg每周2次），可使絕大部分患者得到完全緩解。

    在一項多中心、隨機研究中，西雅圖學者從95例激素耐藥的aGVHD患者中發(fā)現(xiàn)了抗CD147抗體(ABX-CBL)，它能識別活化T或B細胞表面的CD147分子，從而清除該類細胞。后期有報道ABX-CBL與ATG緩解率及180d生存率上差異無統(tǒng)計學意義，對于其臨床實用性尚需更多病例證實。

    房秋菊等檢測了20例患者allo-HSCT前后外周血中IL-4、IL-21的濃度，發(fā)現(xiàn)前者在aGVHD的發(fā)病中起負向調(diào)節(jié)作用，后者則為正向作用，設(shè)想在aGVHD的早期治療中，尋找抑制IL-21的靶點藥物，似乎對aGVHD的治療有不可低估的臨床價值。

    3.2.2 化學治療藥物

    3.2.2.1噴司他丁

    噴司他丁是一種核苷類似物，可抑制腺苷脫氨酶，是T細胞的細胞毒制劑，該藥最大耐受量為1.5mg/m2，其治療aGVHD緩解率較高，可達63%。Foss用該藥治療22例激素治療無效的aGVHD患者，14例獲得完全緩解，以皮膚型aGVHD的療效最好，其次為腸道型和肝臟型，但患者的1年生存率僅為26%。

    3.2.2.2 麥考酚酸酯（MMF)

    MMF可抑制鳥苷三磷酸嘌呤合成，進而抑制T細胞增殖。MMF治療aGVHD的緩解率約65%。Alousi等進行Ⅱ期臨床研究，將抗TNF-a單抗、MMF、地尼白細胞介素-2與噴司他丁分別與激素合用來治療aGVHD，從效率、毒性、反應性、生存、GVHD的發(fā)生率及感染等多方面分析表明，MMF與激素合用效果最佳，但具體劑量尚需進一步臨床研究。

    3.2.2.3 西羅莫司

    西羅莫司是一種鏈球菌屬產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有較強的免疫抑制活性，可通過調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄、翻譯、蛋白質(zhì)合成來抑制細胞免疫。已證實將西羅莫司的濃度控制在3——12ng/ml，可以增加患者的耐受性。

    Le Blanc等的一項小樣本病例研究，將21例患者體內(nèi)西羅莫司的血藥谷濃度維持在17——25ng/ml，其中12例對西羅莫司產(chǎn)生反應，5例達到完全緩解，7例部分緩解。該藥作為二線治療藥物，如何通過劑量調(diào)控達到預期治療效果，目前尚無定論。

    3.2.3 間充質(zhì)干細胞（MSC)

    MSC是一種具有自我更新及多向分化能力的干細胞，同時具有HSC歸巢及免疫調(diào)節(jié)作用，抑制T細胞增殖，體外培養(yǎng)的MSC通過靜脈輸入體內(nèi)，在促進造血干細胞植活的同時，也降低了aGVHD的發(fā)生率。

    人臍血中也存在大量的MSC，與骨髓中的相比，臍血來源廣泛、取材方便、相對清潔、生物性能穩(wěn)定、不表達MHCE類分子、低表達MHCI類分子、免疫原性更低。

    Ringden等將單倍體相合供者的hMSC移植給aGVHD患者可以提高aGVHD的緩解率。MSC促進植人的效果與共移植時MSC和HSC的比例有關(guān)，最合適的比例為（8——16)：1，大劑量的MSC反而會降低植人的效率。

    李振宇等以小鼠為移植模型，采用MSC和臍血單個核細胞的比例為10：1，結(jié)果顯示相對高劑量的MSC和低劑量的臍血同時移植，能夠明顯縮短植人和造血恢復時間。

    關(guān)于輸注hMSC治療難治性aGVHD時回輸細胞的數(shù)量及與HSC比例、時機等均有待進一步實驗室及臨床研究加以明確。

    3.2.4 Foxp3+CD4gCD25g調(diào)節(jié)性T細胞

    該類細胞作為一個具有***功能的T細胞亞群具有自身免疫防御作用，可以保持T細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，其作用機制可能與其細胞表面的細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4和糖皮激素誘導腫瘤壞死因子家族相關(guān)基因的表達密切相關(guān)。

    Stanzani等測定了60例行HLA相合異基因骨髓移植后患者體內(nèi)聯(lián)合表達CD25+的CD4+和CD8+T細胞的數(shù)量，并調(diào)查了所有患者GVHD的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)移植了僅含少量CD4+CD25+和CD8+CD25gT細胞的受者很少發(fā)生aGVHD。這些數(shù)據(jù)表明，受者體內(nèi)CD4+CD25+T細胞的增殖與其GVHD發(fā)生率呈正相關(guān)。

    Zeiser等認為該類細胞與免疫抑制劑雷帕霉素合用后，可以減少異體反應性T細胞增殖從而降低aGVHD所致的死亡率，而且兩者協(xié)同作用的擴大是與Foxp3+表達增加平行的。該類細胞的發(fā)現(xiàn)為aGVHD的臨床治療提供了新思路。

    3.2.5 體外光波療法（ECP)

    ECP是基于白細胞去除的免疫調(diào)節(jié)方法，用于治療aGVHD并沒有多中心隨機研究的結(jié)果，只有單獨幾個中心報道用ECP治療Ⅱ-Ⅲ度的aGVHD有較好療效。

    Perfetti等用回顧性分析的方法對23例激素耐藥的aGVHD患者用ECP治療后的情況做了總結(jié)，其中52%達到完全緩解，48%達長期生存。因此對于免疫抑制等方法治療效果不佳的患者也可考慮用ECP。

    3.2.6 羽扇豆醇

    羽扇豆醇是一種廣泛存在于植物中的五環(huán)三萜類天然產(chǎn)物。梁勇等1351采用減弱強度的預處理方式建立aGVHD小鼠模型，隨機分為三組，分別給予羽扇豆醇1mg/只（高劑量）、0.5mg/只（中劑量）和0.25mg/只（低劑量），結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量羽扇豆醇可顯著延長aGVHD小鼠生存時間，有效減輕aGVHD病理損害程度;結(jié)合前期體外研究結(jié)果，羽扇豆醇可抑制未成熟樹突狀細胞的成熟，繼而抑制異基因T淋巴細胞增。

    3.2.7 新靶向藥物

    目前隨著對NK/T細胞功能及機制的深入研究，有可能通過調(diào)控移植后患者NK/T細胞水平來預防和控制aGVHD的發(fā)生。王靜等從aGVHD患者中發(fā)現(xiàn)，Th17/Treg細胞相關(guān)的細胞因子可能在aGVHD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，可以從中尋找該相關(guān)因子的靶點藥物。

    4 小結(jié)

    近年來，盡管國內(nèi)外對aGVHD發(fā)病機制、病理改變及臨床表現(xiàn)的了解不斷深入，新的治療方法也不斷涌現(xiàn)，但針對該病的治療方案卻令人不盡滿意。

    激素作為治療aGVHD的一線方案，臨床上仍廣泛使用，對于激素耐藥的難治性aGVHD卻顯得格外棘手，人們嘗試激素聯(lián)合T淋巴細胞靶向制劑、化療藥物、MSC、ECP及其他新興藥物等的治療，發(fā)現(xiàn)并沒有明顯延長患者的長期生存，且出現(xiàn)一系列不良反應又為治療帶來難題。

    因此，在今后的臨床工作中，尚需積極探索并改良目前治療激素耐藥aGVHD的方法，以期提高aGVHD患者的生存率，從而增加allo-HSCT的有效性和實用性。