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    頭孢類抗生素自20世紀(jì)60年代問世以來，因其具有抗菌譜廣、屬于繁殖期殺菌劑、組織分布好、多數(shù)藥物能通過血腦屏障、作用于細(xì)菌細(xì)胞壁、毒性較低等特點(diǎn)，在細(xì)菌感染治療領(lǐng)域一直發(fā)揮著重要作用。但是，頭孢菌素的過度使用也非常普遍，并由此導(dǎo)致產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）、產(chǎn)AmpC菌株的大量增加已成為臨床頗為棘手的問題。

    另外，頭孢菌素應(yīng)用前是否需要進(jìn)行皮試也頗具爭(zhēng)議。本文擬就頭孢菌素的皮試與規(guī)范性使用等問題進(jìn)行探討，供廣大醫(yī)師參考、借鑒。

    頭孢菌素皮試對(duì)預(yù)測(cè)過敏反應(yīng)價(jià)值有限

    自20世紀(jì)90年代以來，頭孢菌素用量日漸增加，其不良反應(yīng)的報(bào)告亦隨之增加。不良反應(yīng)包括皮疹、血管性水腫、過敏性休克、鼻炎和支氣管痙攣等。其中皮疹是最為常見的不良反應(yīng)（可達(dá)1%——3%），包括過敏性休克在內(nèi)的其他不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。為預(yù)防藥物過敏反應(yīng)，皮膚敏感性試驗(yàn)（皮試）成為廣泛使用的預(yù)測(cè)速發(fā)過敏反應(yīng)的方法。但對(duì)于頭孢菌素而言，皮試對(duì)過敏反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值十分有限。

    Yoon等2013年發(fā)表的一篇大樣本前瞻性研究顯示：1 421例使用頭孢菌素的患者中，74例出現(xiàn)皮試陽性，而未有任何一人用藥后出現(xiàn)速發(fā)型過敏反應(yīng)；而4例皮試陰性的患者用藥后卻出現(xiàn)了皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)。

    另外，與青霉素皮試方法簡(jiǎn)單且效果明確不同，頭孢菌素皮試的方法至今仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)化，這些都對(duì)頭孢菌素皮試的必要性及臨床操作規(guī)范性提出了挑戰(zhàn)。

    政策對(duì)頭孢菌素是否需皮試說法不一

    我國(guó)在政策方面對(duì)于頭孢菌素是否需要皮試存在一定的分歧：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于貫徹實(shí)施23號(hào)局令統(tǒng)一藥品批準(zhǔn)文號(hào)工作的通知》和《化學(xué)藥品說明書目錄》統(tǒng)一的規(guī)范說明書樣稿，對(duì)當(dāng)時(shí)在用的頭孢菌素幾個(gè)品規(guī)提出了用藥前進(jìn)行皮試的要求；而2004年原衛(wèi)計(jì)委、國(guó)家中醫(yī)藥管理局、原總后衛(wèi)計(jì)委聯(lián)合下發(fā)的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中并未要求對(duì)頭孢菌素進(jìn)行皮試，而是要求“有青霉素類過敏史的患者確有應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦的指征時(shí)，必須在嚴(yán)密觀察下慎用，但有青霉素過敏性休克史的患者，不可選用頭孢哌酮/舒巴坦”。

    與《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中的推薦類似，國(guó)外同行也更為重視對(duì)患者既往青霉素用藥過敏史分析后選擇適宜的藥物。Campag等綜述了1950年以來關(guān)于青霉素過敏患者頭孢菌素使用情況的文獻(xiàn)，并得出如下結(jié)論：青霉素與第一代頭孢菌素具有交叉過敏，而與第二代頭孢菌素之間無明顯的交叉過敏。當(dāng)使用第三代、第四代頭孢時(shí)或與青霉素側(cè)鏈不同的頭孢菌素時(shí)，幾無交叉過敏風(fēng)險(xiǎn)。

    專家建議

    頭孢菌素類藥物皮試對(duì)預(yù)測(cè)過敏作用有限?？山梃b既往青霉素是否過敏選擇頭孢類藥物：當(dāng)確定患者發(fā)生IgE介導(dǎo)青霉素過敏反應(yīng)時(shí)，避免使用具有與青霉素相似側(cè)鏈的第一、二代頭孢（如頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢卡品、頭孢丙烯、頭孢氨芐及頭孢拉定），具有不同R1側(cè)鏈的第一、二代青霉素可以使用；第三、四代頭孢菌素可正常使用。

    各代頭孢菌素的特點(diǎn)及規(guī)范使用

    第一代頭孢菌素

    于20世紀(jì)70年代早期間世，并迅速成為住院患者中最常使用的抗菌藥物。其具有抗大部分葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌活性，且對(duì)大部分社區(qū)獲得性大腸桿菌、肺炎克雷伯菌敏感。

    其主要缺點(diǎn)為：對(duì)醫(yī)院獲得性革蘭陰性菌耐藥，缺乏對(duì)假單胞菌、沙雷氏菌屬、腸桿菌屬、脆弱擬桿菌的抗菌活性，不能通過血腦屏障。頭孢羥氨芐作為口服劑型具有良好的生物利用度和較長(zhǎng)的半衰期，可以1次/d或2次/d使用；頭孢唑林可靜脈注射或肌內(nèi)注射，有相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期，目前主要作為手術(shù)的預(yù)防性用藥。

    第二代頭孢菌素

    主要包括頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢西丁等。這代藥物除對(duì)葡萄球菌、鏈球菌有活性外，增加了對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的活性。頭孢孟多對(duì)流感嗜血桿菌有效；頭孢西丁有很好的抗黏質(zhì)沙雷菌和厭氧菌活性；頭孢克洛作為口服的第二代頭孢菌素對(duì)肺炎鏈球菌抗菌活性較差，不是治療呼吸道感染的理想藥物，但其口感較好，比較適合兒童患者；頭孢呋辛是可靜脈及口服使用的第二代頭孢菌素，國(guó)外指南推薦其用于青霉素敏感的肺炎鏈球菌導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎。

    第三代頭孢菌素

    隨著1981年美國(guó)FDA批準(zhǔn)頭孢噻肟的使用而登上歷史舞臺(tái)，頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢唑肟、頭孢曲松相繼問世。此類頭孢維持了之前頭孢類抗生素低毒性的特點(diǎn)，其抗葡萄球菌活性低于第一代頭孢菌素，但對(duì)革蘭陰性菌抗菌譜廣，抗菌活性更強(qiáng)。頭孢克肟是第三代頭孢菌素中的可口服者；頭孢噻肟和頭孢唑肟具有抗脆弱擬桿菌和其他厭氧菌活性；頭孢哌酮和頭孢他定是頭孢菌素中少有的具有抗銅綠假單胞菌活性的抗生素。

    第三代頭孢菌素與第一代、第二代相同，都不具有抗腸球菌、單核李斯特菌、金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌活性。第三代頭孢菌素作為醫(yī)院內(nèi)感染和某些社區(qū)感染（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、尿路、腸道）的用藥選擇，至今仍具有重要意義。

    第四代頭孢菌素

    如頭孢吡肟等，其抗菌活性與第三代頭孢菌素相似，但抗菌譜有了進(jìn)一步擴(kuò)大。對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌包括腸桿菌屬、綠膿桿菌、嗜血桿菌屬、奈瑟淋球菌屬、葡萄球菌及鏈球菌（除腸球菌外）都有較強(qiáng)抗菌活性。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，用于治療多種細(xì)菌的混合感染或多重耐藥菌感染引起的疾病。

    大量研究顯示，根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以更有效地清除病原菌，提高臨床治療效果。頭孢菌素屬于時(shí)間依賴抗菌藥物，即抗菌作用與藥物在體內(nèi)濃度大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。

    對(duì)此類藥物應(yīng)提高T＞MIC來增加臨床療效，特別是在其高于4MIC濃度持續(xù)時(shí)間更對(duì)預(yù)后具有重要意義。為達(dá)到這一用藥目標(biāo)，可通過增加每次給藥劑量、增加每日給藥次數(shù)、增加靜滴時(shí)間甚至持續(xù)輸注藥物來實(shí)現(xiàn)。因此，多數(shù)頭孢菌素在臨床上使用時(shí)，不僅要給予足夠的單次劑量，還應(yīng)增加給藥次數(shù)才能達(dá)到要求。

    按照美國(guó)CLSI M100-S24折點(diǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)推薦，以頭孢他定為例，大腸桿菌敏感折點(diǎn)的判斷基礎(chǔ)是至少1 g，每8 h 1次靜脈給藥；對(duì)于重癥感染，甚至應(yīng)增加到2 g，每8 h 1次靜脈給藥。但臨床上普遍的用藥模式是1——2 g，每12 h 1次，這不僅難以產(chǎn)生預(yù)期的療效，更可能帶來細(xì)菌的選擇性耐藥。

    綜上，在將頭孢菌素作為抗感染治療選擇時(shí)，應(yīng)充分考慮其PK/PD特點(diǎn)、感染嚴(yán)重程度、感染部位并結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病情況選擇適當(dāng)?shù)慕o藥劑量和給藥頻次。

    頭孢菌素與細(xì)菌耐藥

    抗菌藥物過度使用以及隨之而來的細(xì)菌耐藥問題已經(jīng)發(fā)展成為世界性難題。革蘭陽性菌中耐萬古霉素腸球菌（VRE）、苯唑西林耐藥的金黃色葡萄球菌是威脅嚴(yán)重的耐藥菌，不過，近年來，治療金黃色葡萄球菌和VRE的新型抗菌藥物問世在一定程度上緩解了治療選擇的壓力。

    相對(duì)而言，醫(yī)療環(huán)境中多重耐藥革蘭陰性菌導(dǎo)致的感染對(duì)患者健康威脅更大，而這與頭孢菌素，特別是第三代頭孢菌素的過度使用有很大關(guān)系。

    細(xì)菌對(duì)第三代甚至第四代頭孢菌素耐藥的主要機(jī)制是產(chǎn)ESBLs，除此以外還包括AmpC酶和金屬酶。ESBLs 是指細(xì)菌在持續(xù)的各種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的選擇壓力下，被誘導(dǎo)產(chǎn)生活躍的及不斷變異的β-內(nèi)酰胺酶，擴(kuò)展了其耐受頭孢他定、頭孢噻肟、頭孢吡肟等三代及第四代頭孢菌素，以及氨曲南等單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的能力，這些新的β-內(nèi)酰胺酶被稱為ESBLs。

    一些臨床調(diào)查顯示，院內(nèi)大腸桿菌產(chǎn)ESBLs的菌株已經(jīng)達(dá)到40%——50%，肺炎克雷伯也已達(dá)到30%——40%。當(dāng)我們進(jìn)行革蘭陰性桿菌的治療時(shí)，特別是經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)，應(yīng)考慮其ESBLs細(xì)菌耐藥問題，如果預(yù)期感染部位的致病菌對(duì)擬選用的抗菌藥物耐藥性＞20%，則應(yīng)避免用藥，而選擇其他適當(dāng)?shù)目股亍?br />
    專家寄語

    頭孢菌素是臨床應(yīng)用非常普遍的一類抗菌藥物，特別是對(duì)于社區(qū)感染，即使在細(xì)菌耐藥的背景下，在我國(guó)廣大基層醫(yī)院仍具有無可替代的治療地位。在“醫(yī)改”不斷深化的背景下，頭孢菌素良好的衛(wèi)生巾濟(jì)學(xué)價(jià)值更是不可忽視的。

    為更好地使用頭孢菌素，臨床上需要重視的是規(guī)范化用藥：不盲目做用藥前無意義的皮試，重視患者既往用藥過敏史特別是青霉素過敏史；在避免抗菌藥物過多使用的前提下，對(duì)每一個(gè)需要治療的患者，給予合適的劑量、次數(shù)、療程都是至關(guān)重要的。

    同時(shí)，為避免革蘭陰性桿菌耐藥性的過快產(chǎn)生，適度控制第三代頭孢菌素的應(yīng)用是值得的，對(duì)緩解碳青霉烯類抗菌藥物耐藥壓力也是有益的。