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    一氧化氮（nitricoxide,NO）是20世紀(jì)90年代醫(yī)學(xué)生物領(lǐng)域中最重要的“明星分子”。作為生物體內(nèi)一種結(jié)構(gòu)最簡單的多功能生物信號(hào)分子，具有獨(dú)特的理化性質(zhì)和生物學(xué)活性。自1986年P(guān)almer等人通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)的具有擴(kuò)血管作用的因子-內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子（endothelium-derived relaxing factor,EDRF），本質(zhì)就是一氧化氮（NO）以來，醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域展開了對一氧化氮（NO）全面、系統(tǒng)和深入的研究，發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)正常生理功能調(diào)節(jié)和許多疾病發(fā)生中起著十分重要的作用。一氧化氮（NO）能調(diào)節(jié)女性生殖過程，如排卵、著床、維持妊娠、調(diào)節(jié)分娩、調(diào)控月經(jīng)周期等。一氧化氮合酶（ nitricoxide synthase,NOS） 作為一氧化氮（NO）生成的關(guān)鍵因素，對其生理功能的發(fā)揮起著非常重要的作用，現(xiàn)已證實(shí)NOS分布于多種組織和細(xì)胞中，調(diào)節(jié)各種生理、病理過程，現(xiàn)將一氧化氮（NO）與生殖研究進(jìn)展綜述如下。

    1.一氧化氮（NO）的性質(zhì)、產(chǎn)生及其合成

    一氧化氮（NO）是迄今為止在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)氣體性信息分子。是哺乳動(dòng)物中最小、最輕的具有獨(dú)特理化性質(zhì)和生物學(xué)活性的信息和效應(yīng)分子，是傳遞神經(jīng)信息、調(diào)節(jié)血壓以及機(jī)體防御等一系列生命活動(dòng)必不可少的生物信使。它是通過與含鐵酶類結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)功能的。 一氧化氮（NO）是由1個(gè)氮（N）原子和1個(gè)氧（O）原子構(gòu)成的極性分子，是無電荷的自由基分子，既能提供孤對電子，也能接受電子，具有酸堿性。NO常溫下呈氣態(tài)，不穩(wěn)定，有毒性。其分子質(zhì)量小，結(jié)構(gòu)簡單，易溶于水及脂肪，容易彌散通過細(xì)胞膜，可在細(xì)胞內(nèi)外自由擴(kuò)散，化學(xué)性質(zhì)極不穩(wěn)定，常規(guī)為一種氧自由基，能迅速與氧分子、超氧化陰離子及過氧化氫等反應(yīng)而失活。NO的半衰期很短，約5-10秒，很快分解成代謝終產(chǎn)物如羥自由基（·OH-），二氧化氮自由基（一氧化氮（NO）2·）。在中性PH的生理?xiàng)l件下，一氧化氮（NO）與氧、超氧離子以及Fe2+、Cu2+等結(jié)合發(fā)揮功能。

    在體內(nèi)，一氧化氮（NO）的生成可通過內(nèi)源性和外源性兩種途徑。內(nèi)源性NO的生成是在NO合成酶系統(tǒng)（NOS）的作用下，以左旋精氨酸（L-Arg）和分子氧為底物，經(jīng)過多步氧化還原反應(yīng)生成。外源性途徑是由某些硝基化合物如硝酸甘油等與體內(nèi)含巰基物質(zhì)反應(yīng)，產(chǎn)生一種不穩(wěn)定的S-亞硝基硫醇，后者自行分解形成NO。一氧化氮（NO）合成后被氧化成NO2-,以NO2-/NO3-的形式存在于細(xì)胞內(nèi)外液中，NO從而失去活性。

    在內(nèi)源性一氧化氮（NO）的合成中，NOS是最重要的限速酶，目前已知有三種異構(gòu)體，神經(jīng)型（nNOS）和內(nèi)皮型（eNOS）又稱為原發(fā)型，為Ca2+依賴型，受鈣離子及鈣調(diào)蛋白的調(diào)節(jié)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca 2+濃度升高時(shí)迅速被激活，產(chǎn)生生理濃度的NO介導(dǎo)一系列生理功能。誘導(dǎo)型NOS（iNOS）為非Ca2+依賴型，其激活不需要細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度的升高。巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、干細(xì)胞、肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞在受到多種刺激因素如外來抗原、脂多糖（LPS）、或細(xì)胞因子等刺激時(shí)，通過啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄合成iNOS，一經(jīng)表達(dá)即具催化活性及活性持續(xù)時(shí)間均遠(yuǎn)超過另兩種NOS異構(gòu)體，因而體內(nèi)高出生理濃度的NO一般是iNOS被激活的結(jié)果。

    2.一氧化氮（NO）/NOS參與胚胎發(fā)育

    以往有研究發(fā)現(xiàn)NO對胚胎發(fā)育有一定促進(jìn)作用，而NOS抑制劑則對胚胎發(fā)育有抑制作用。Biswas和Chwalisz在各自的研究中都發(fā)現(xiàn)，NOS抑制劑可顯著阻滯胚胎的發(fā)育。在給予NOS的競爭性抑制劑N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）的孕鼠的子宮及輸卵管中沖出的胚胎中發(fā)現(xiàn)，其大多阻滯與細(xì)胞期。Gouge等研究NO在胚胎發(fā)育中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，小鼠胚胎與NOS抑制劑L-硝基精氨酸一起培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，第一天的鼠胚從單細(xì)胞發(fā)育至細(xì)胞不受影響，絕大多數(shù)的2細(xì)胞胚胎發(fā)育停滯；桑椹胚培養(yǎng)36小時(shí)仍不能發(fā)育至囊胚；所有囊胚均無孵出，并很快死亡。這一研究說明，一氧化氮（NO）對于細(xì)胞胚胎至囊胚的發(fā)育都是至關(guān)重要的。

    據(jù)報(bào)道，不同的NOS異構(gòu)體對胚胎的影響也有不同。單個(gè) NOS 基因敲除的小鼠植入前胚胎發(fā)育無異常，而雙基因（eNOS/iNOS， eNOS/nNOS ，iNOS/nNOS）敲除的小鼠胚胎在發(fā)育過程中最先損失。這說明雖然鼠胚胎多種亞型的 NOS可以起代償作用， 胚胎自身產(chǎn)生 一氧化氮（NO）對于早期鼠胚發(fā)育是必需的。

    Chen 等發(fā)現(xiàn)至少兩種 NOS（eNOS 和iNOS）在正常的鼠早期胚胎有表達(dá)，其在囊胚期免疫染色強(qiáng)于2,4細(xì)胞期和桑椹胚。Tranguch 等也證實(shí)植入前各期鼠胚胎均有eNOS表達(dá)，一氧化氮（NO）缺乏可抑制胚胎發(fā)育。但具體調(diào)節(jié)途徑尚不十分清楚。

    3.一氧化氮（NO）與著床

    胚胎著床發(fā)生于排卵后的特定時(shí)期，成功的胚胎植入取決于胚胎在子宮內(nèi)膜的黏附性和子宮內(nèi)膜對胚胎的接受性，這一過程受到一系列因素的精確調(diào)控。

    著床過程需要血管滲透性增加以及囊胚著床部位子宮靜止。一氧化氮（NO）是重要的內(nèi)皮源性的血管擴(kuò)張劑和平滑肌松弛劑，早有研究發(fā)現(xiàn)，NO可擴(kuò)張子宮動(dòng)脈和維持妊娠子宮靜止，但一氧化氮（NO）促進(jìn)著床發(fā)生的最主要機(jī)制在于促使子宮內(nèi)膜的蛻膜化，NO/NOS系統(tǒng)可能通過作用于子宮內(nèi)膜的血管系統(tǒng)而在蛻膜反應(yīng)中發(fā)揮作用，通過一氧化氮（NO）強(qiáng)大的血管舒張作用，以及子宮內(nèi)膜血管通透性的增加而促進(jìn)著床的發(fā)生。研究人員采用多種技術(shù)檢測了子宮內(nèi)膜NOS的表達(dá)及活性，均發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜iNOS和eNOS在分泌期時(shí)表達(dá)增強(qiáng)，而且在胚胎著床部位表達(dá)增加，分泌中期正是胚胎著床的時(shí)期，此時(shí)一氧化氮（NO）的增加，有利于著床部位血管擴(kuò)張、血管通透性增加以及平滑肌的松弛。

    Chwalisz等研究發(fā)現(xiàn)NOS抑制劑可明顯抑制子宮內(nèi)膜的蛻膜化從而影響胚胎的著床過程。人們在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)給予NOS的競爭性抑制劑可使著床前胚胎數(shù)減少。Biswas等人在不同的妊娠期給予大鼠L-NAME，發(fā)現(xiàn)在妊娠3-5天，給2.5-3.5mg的L-NAME可完全抑制著床的發(fā)生，并且這種抑制作用可以被硝普鈉（一種NO的供體）所抵消，這一點(diǎn)說明L-NAME完全是通過抑制NO的產(chǎn)生而抑制著床的（也可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮素（ET）以及前列腺素產(chǎn)生而發(fā)揮作用。

    總之，NOS/NO是近年婦產(chǎn)科生殖生育領(lǐng)域研究的一個(gè)新熱點(diǎn)。已有大量資料顯示，NOS/NO 參與妊娠維持、分娩發(fā)動(dòng)、卵泡發(fā)育、排卵及胚胎著床。但目前對于 一氧化氮（NO）在胚胎發(fā)育及著床過程中的具體作用機(jī)制尚不十分清楚，仍需進(jìn)一步研究。